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基因编辑有望实现“吃不胖”理想?

2017-08-13 20:07:51西安迈尚生物科技有限公司

近期,在学术期刊《细胞》的子刊《Cell Stem Cell》中,来自芝加哥大学的Xiaoyang Wu教授团队发表了他们的一项新发现——即将干细胞技术、CRISPR基因编辑技术、与皮肤移植技术相结合,从而有望对肥胖症与2型糖尿病这两种常见疾病进行治疗。

 

CRISPR基因组编辑技术,被业内称为能改造基因的“基因剪刀”,是目前最具有革命突破性的生物技术之一。CRISPR系统是大多数细菌与所有的古菌中含有的一种后天免疫系统,它能够消灭外来的质体或者吞噬菌体并在自身基因组中留下外来基因片段作为“免疫记忆”。


自从上个世纪70年代以来,科学家们就学会了如何从烧伤患者的身上分离出皮肤干细胞,然后在实验室中进行培育,并将它们移植到患者的烧伤部位进行治疗。这给Wu教授的团队带来了启发。如果我们在这些皮肤细胞中引入能治病的基因,是否就能把皮肤改造成人体的医院,随时生产能治疗疾病的药物呢?

 

科学家们想在皮肤里引入能治病的基因

 

研究人员最终决定以小鼠糖尿病为模型来验证这个想法。选择糖尿病有如下几个原因:首先,它的病理与皮肤无关,因此不大可能受皮肤移植的影响。其次,用一些简单的蛋白质,就能对糖尿病进行治疗,这有利于基因疗法的开发。

 

设计示意图

 

这个实验的设计看起来很完美,但是实际的操作却是十分困难的。由于条件的限制,这项实验只能先在小鼠中进行,但是小鼠的皮肤移植体系还极不成熟。在小鼠的免疫系统不受影响的前提下,几乎没有一例成功的皮肤移植案例。

 

为了攻克这一难题,研究人员使用了这几年新兴的类器官技术。他们将基因引入到小鼠的皮肤细胞后,让这些细胞在培养基上生长。在多年的摸索下,研究人员终于找到了一个能让细胞开始分层的特定环境,在这个环境的诱导下,这些原本杂乱无章的细胞变成了具有多层结构的皮肤类器官。它虽然和正常皮肤有着差异,但生理性质已非常接近。


皮肤类器官的产生

 

随后,研究人员把这些皮肤移植到了小鼠身上,并紧张地等待着小鼠的反应。令人欣慰的是,大部分小鼠没有出现显著的排斥反应。考虑到这些小鼠的免疫功能依旧保持完整,这个结果堪称突破。这也是我们首次证实,经过改造的皮肤移植物,在免疫功能完整的野生型小鼠上能长期存活。

 

在对照实验中,研究人员给皮肤里内嵌有基因疗法系统(但未经诱导)的小鼠,以及野生型小鼠都喂食了高脂肪的食物。两组小鼠的体重都上升明显。这表明皮肤的移植,不会影响小鼠的正常发育生长。

 

随后,研究人员们在高脂肪的食物里添加了诱导剂,观察小鼠们的反应。野生型小鼠和之前表现得一样,很快就胖成了气球。而皮肤里内嵌有基因疗法系统的小鼠,在诱导剂的作用下,体内的GLP1水平显著上升,这也让血液里的胰岛素水平上升,有效控制了血糖。于是,这些小鼠怎么吃也吃不胖。

 

在诱导剂的作用下,接受基因疗法的小鼠(左)并没有吃胖

 

“综合来看,我们的数据表明,基于皮肤的基因疗法能有效诱导GLP1的表达,用于治疗和预防由饮食引起的肥胖症和其他疾病。”研究人员写道。因此,他们相信这款基因疗法有望在未来应用于临床。

 

“我们突破了技术上的瓶颈,设计了一种小鼠与小鼠之间的皮肤移植模型。这些动物的免疫系统都保持着完整。我们认为这个平台有潜力带来安全持久的基因疗法。我们期待它有朝一日能应用于人体,” Wu教授说:“它能被用来递送具有疗效的蛋白,替代具有遗传缺陷的蛋白,或是移除各种毒素。”