2017基因治疗重要临床项目进展一览
历史回顾（已经批准）
肿瘤
1、2003年，中国深圳的赛百诺生物技术公司研发了用于治疗头颈部肿瘤的基因疗法药物，并且获得了相关药监局的批准上市
--借助腺病毒载体(一种通常会引发呼吸道、肠道和眼部感染的病毒)将“健康的”p53基因批量注入肿瘤细胞。
罕见病
2、2012年在欧洲荷兰UniQure公司的第一个基因疗法Glybera批准。该疗法用于治疗一种在血液系统中积聚大量脂肪而导致危险的遗传病--脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD）。缺乏脂蛋白脂酶的患者使用一次Glybera之后，就可以显著减少急性胰腺炎发病率。售价100万美元。上市以来仅售出一次，堪称商业灾难；今年10月份将退市。
--利用一种腺相关病毒(AAV)将一个功能性的LPL基因拷贝传递给骨骼肌。
3、2016年由意大利科学家与英国制药巨头葛兰素史克（GSK）开发的基因疗法Strimvelis获欧盟委员会（EC）批准，用于治疗腺苷脱氨酶（ADA）缺乏性重度联合免疫缺陷症（ADA-SCID）儿科患者。 Strimvelis疗法的价格为59.4万欧元，成为史上最昂贵的一次性疗法之一，并承诺无效退款。
--从患者的骨髓中取出干细胞，利用一种逆转录病毒(RV)通过转导将一个正常拷贝的ADA基因导入干细胞，然后采取静脉输注将干细胞重新导入患者体内，之后一部分干细胞会归巢至骨髓。
常见病
4、2017年7月12日，位于美国马里兰州的再生医学公司TissueGene表示，公司亚洲地区（包含韩国）独占性许可商Kolon Life Science收到了韩国食品药品安全部（MFDS）针对世界首个退行性关节炎治疗的细胞及基因疗Invossa-K Inj（Invossa™）的上市批准决定。Invossa™ 是被设计用于便捷而有效的治疗膝骨关节炎的 全球首创细胞和基因疗法 ， 该疗法通过 单次关节内注射给药 。
--运用逆转录病毒载体在同种异体的软骨细胞(chondrocyte)中表达TGF-β1蛋白。这些高度表达TGF-β1的软骨细胞经过一系列筛选，使患者对细胞的免疫排斥反应最小化。然后这些被基因工程改造过的软骨细胞可以与未被改造的软骨细胞混合在一起被 注射到患者的关节中 ，它们将成为 关节内的“蛋白制造工厂” ， 表达并 且 释放TGF-β1来促进软骨组织的修复和再生 。
正在进行中（能否批准？）
眼科遗传病
新药名称：voretigene neparvovec （商品名：Luxturna）
研发公司：Spark Therapeutics
临床阶段：完成3期临床，已递交新药申请
Spark公司的voretigene neparvovec针对的是由RPE65基因缺陷引起的视网膜疾病，它将携带RPE65基因的腺相关病毒直接注射到患者的眼底。在2015年完成的3期临床试验显示，该疗法成功地阻止了患者向完全失明发展的过程，有效地改善了患者的光感和视觉。Spark已经向美国和欧盟监管机构递交了生物药新药申请，FDA将在2018年1月12日之前做出决定。如果获批，这将是FDA批准的第一款基因疗法。
新药名称：RGX-314
研发公司：Regenxbio
临床阶段：1期
RGX-314是由Regenxbio开发的针对湿性老年黄斑变性的基因疗法，它通过腺相关病毒将编码一种单抗药物ranibizumab的基因送到患者眼底。Ranibizumab是一种针对血管内皮生长因子-A的单抗药物，已经获批用于治疗湿性老年黄斑变性。使用基因疗法将编码该单抗的基因送入眼底有望使患者免于反复注射之苦。Regenxbio在今年3月开始了1期临床试验，预计今年下半年公布初步结果。
新药名称：多个项目
研发公司：Applied Genetic Technologies Corporation（AGTC）
临床阶段：1期
AGTC公司正在开发多个针对遗传性眼部疾病的基因疗法，包括X染色体连锁视网膜劈裂症XLRS（与Biogen合作开发）、CNGA3基因突变全色盲和CNGB3基因突变全色盲。其中针对X染色体连锁视网膜劈裂症的基因疗法采取的是玻璃体内注射，比起其它眼部基因疗法使用的眼底注射更安全。目前这三个基因疗法均在1期临床试验中，预计今年晚些时候会公布初步数据。
新药名称：多个项目
研发公司：NightstaRx有限公司
临床阶段：I / II期
NightstaRx有限公司（“Nightstar”）是一家生物制药公司，专门开发用于遗传性视网膜营养不良的基因治疗，宣布开始招募和治疗受试者进行I / II期临床试验，以治疗X 性连锁视网膜色素变性XLRP。这是全球XLRP类型的第一次临床试验，并且从许可进展到临床试验仅仅用18个月的时间。公司所使用的基因治疗方法采用最佳的一流创新，使用称为腺相关病毒（AAV）的病毒载体将色素性视网膜炎GTP酶调节剂（RPGR）基因的密码子优化拷贝输送到眼细胞中，首次用于临床测试。
该公司曾与牛津大学合作研发出了主要针对无脉络膜症患者的基因治疗药物—AAV2-REP1。该药物是由牛津大学Nuffield眼科实验室Robert MacLaren教授开发的治疗遗传性进行性失明疾病无脉络膜症的基因疗法。临床试验的治疗已经显示出可喜的成果。
新药名称：多个项目
研发公司：Editas Medicine
临床阶段：临床前
Editas Medicine（马萨诸塞州剑桥一家领先的基因组编辑公司）今天宣布了临床前研究的成果，展示高效编辑非人灵长类动物视网膜中的CEP290基因--Leber先天性黑朦10型（LCA 10 ）。在这项研究中，研究者采用感光细胞特异性启动子启动表达引导RNA和Cas9，利用腺相关病毒（AAV）分别以两种不同剂量递送在单一的视网膜下，研究结果进一步加强了Editas关于其候选药物替代潜力的医学信念。
神经系统疾病
新药名称：AVXS-101
研发公司：AveXis
临床阶段：1期
AveXis公司开发的针对脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因疗法AVXS-101在1型脊髓性肌萎缩症患者中的初步数据令人印象深刻，在今年4月公布的最新数据中，所有15名患者都健康存活到13.6个月，其中9位已经存活到20个月。在高剂量组的12名患者中，大部分都已开口说话，并且能够独立端坐。对于出生即发病且通常在医疗仪器支持下也活不到2岁的患者来说，这是一个巨大的进步。公司预计在今年还将继续更新该试验的数据。同时还将在发病较晚病情较轻的2型患者中展开试验。
该法涉及使用腺相关病毒AAV9静脉注射将基因的功能拷贝递送到患者自己的细胞中，从而产生存活运动神经元，SMN蛋白。美国，欧洲以及日本总计有25,000到50,000名SMA患者。获得孤儿药身份认定后，药企可以获得一些激励机制，其中包括援助协议，科学咨询和获得监管批准后的10年的市场专营权。
新药名称：ABO-102
研发公司：Abeona Therapeutics
临床阶段：1/2期
ABO-102是Abeona公司开发的针对3A型黏多糖症（又称A型Sanfilippo综合征）的基因疗法。黏多糖症是由于患者体内缺乏分解某些蛋白聚糖的酶，导致多糖聚积而主要影响神经系统的疾病。其中3型患者无法降解硫酸肝素，3A型患者体内缺乏硫酸酰胺酶。在今年5月公布的最新数据中，低剂量组的2位患者在接受治疗6个月后，肝脏和胰脏体积变小，尿液和脑脊液中的硫酸肝素含量明显下降，运动能力和智商得到了改善。预计公司将在今年继续公布该试验的数据，包括接受了高剂量治疗患者的。
Abeona的主要项目针对圣菲利波综合症（分别为MPS IIIA型及IIIB型）并以腺相关病毒载体（AAV）为基础的基因疗法ABO-102（AAV-SGSH）和ABO-101（AAV-NAGLU）；Abeona还研发治疗隐性营养不良型大疱表皮松解症（RDEB）的EB-101（基因矫正型植皮手术）、大疱表皮松解症（EB）的EB-201、青少年蜡样脂褐质沉积症（JNCL）的ABO-201（AAV-CLN3）基因治疗法、婴儿神经元蜡样质脂褐质沉积症（INCL）的ABO-202（AAV-CLN1）基因治疗法、范可尼贫血症（FA）的ABO-301(AAV-FANCC)以及将创新的CRISPR/Cas9基因编辑法用于罕见血液病的基因治疗法中的ABO-302。
新药名称：VY-AADC01
研发公司：Voyager Therapeutics
临床阶段：1期
Voyager公司开发的VY-AADC01是一种针对帕金森病的基因疗法，它通过腺相关病毒将芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）的基因直接注射到患者的脑壳核中，帮助患者产生更多的多巴胺，以抵消帕金森病患者脑内产生多巴胺的神经细胞死亡的效果。在今年4月公布的最新数据中，接受了两个不同剂量的共10名患者，他们的帕金森病症状评分和日常生活质量均获得了明显的改善。公司今年将再进行一项1期临床试验以寻找最佳的脑内注射方式，并预计在今年前开展2/3期临床试验。
Voyager疗法公司是一家为严重中枢神经系统疾病开发疗法的临床阶段公司。Voyager公司正在通过创新和投资于载体的最优化和设计、计量技术和生产，致力于推进AAV（腺相关病毒）基因疗法领域的发展。公司项目集中于为急需治疗的中枢神经系统疾病开发有效新疗法，包括后期帕金森氏病、ALS（其中一种单基因突变形式）、弗里德希氏共济失调、亨廷顿病、脊髓性肌萎缩（SMA）、额颞叶痴呆、阿尔茨海默病和严重的慢性疼痛。
肝脏疾病与血友病
新药名称：SPK-9001
研发公司：Spark Therapeutics和辉瑞公司合作开发
临床阶段：1/2期
SPK-9001针对的是乙型血友病，它通过腺相关病毒将经过优化的人凝血因子IX基因送往患者的肝脏细胞，以弥补患者本身凝血因子IX基因的缺陷。今年4月公司公布的最新数据显示，在10位患者中，SPK-9001降低了出血频率96%，降低了患者需要接受输血治疗次数的99%，同时该疗法还展示了良好的安全性。预计在今年下半年，公司会继续更新该试验的数据，以及下一步关键性临床试验的计划。
新药名称：SPK-8011
研发公司：Spark Therapeutics
临床阶段：1/2期
SPK-8011是Spark公司开发的针对甲型血友病的基因疗法，它和SPK-9001基于同样的技术平台，区别在于它包含的是人凝血因子VIII的基因，以取代甲型血友病患者体内该因子的缺陷。在一项1/2期剂量递增临床试验中，SPK-8011被用作A型血友病的一次性疗法。近日公布的临床数据显示，前两名接受SPK-8011治疗的患者，因子VIII的活性水平稳步上升，现在分别稳定在正常水平的11%（第23周）和14%（第12周） 。并且没有因子VIII抑制剂出现，无血栓、自发性出血事件，也不需要使用皮质类固醇。基于这一结果，Spark Therapeutics决定将剂量加倍，开始治疗第三位患者。公司表示，虽然第三位患者的数据还很早期，但他的因子活性水平相对更高，与剂量递增一致。
新药名称：BMN 270
研发公司：BioMarin Pharmaceutical
临床阶段：1/2期
BMN270是BioMarin公司开发的针对甲型血友病的基因疗法，它也是通过一种腺相关病毒将人凝血因子VIII的基因送往患者的肝脏细胞。2017年7月公布的最新数据显示，在7位接受了高剂量疗法的患者中，出血率下降了97%，患者接受输血次数下降了94%。预计公司在今年下半年将继续更新该试验的数据，并将展开该疗法的3期临床试验。
新药名称：SB-525
研发公司：Sangamo Therapeutics
临床阶段：1期
Sangamo Therapeutics公司用于治疗甲型血友病的互补DNA基因疗法候选药物SB-525获得了美国FDA快速通道认定，辉瑞因此股票大涨。
---SB-525由携带凝血因子VIII基因的重组腺相关病毒（rAAV）载体组成，该基因通过一种专有的、合成的、肝脏特异性的启动子驱动转录。在美国，FDA已批准SB-525启动人体临床试验，并且已授予SB-525孤儿药地位（orphan drug designation）。
另外Sangamo公司首次采用基因编辑技术---（通过锌指核酸酶（ZFN）在人体肝脏细胞基因组上产生双链DNA断裂，将编码功能性酶的基因插入到他们的基因组上）-招募血友病B患者参加临床试验。
---该公司重点关注的疾病之一是血友病B，它是由F9基因存在缺陷或缺失导致的一种严重的出血性疾病。这个基因的蛋白产物，即凝血因子IX，是血液凝结所必不可少的一种酶。临床试验的初步阶段涉及6名血友病B患者，这些患者每个将接受低剂量、中剂量或高剂量SB-FIX药物静脉注射，这种药物由三种腺相关病毒（AAV）组成：两种AAV含有产生ZFN的基因，第三种AAV含有功能性的F9基因。Sangamo策略的一种优势在于它是“一种终生解决方案”。一旦这些ZFN促进F9基因的功能性拷贝整合到参与者的肝细胞基因组中，该基因就应当稳定地表达。
新药名称：DTX301
研发公司：Dimension Therapeutics
临床阶段：1/2期
Dimension Therapeutics的DTX301针对的是遗传性尿素循环障碍疾病中的一种——鸟氨酸转氨酶缺乏症。患者肝脏中缺乏鸟氨酸转氨酶，导致血液中氨水平超高，引起对神经系统的毒性。Dimension公司在2017年1月开始了1/2期临床试验，预计将在今年晚些时候公布初步结果。
血液疾病
新药名称：LentiGlobin
研发公司：bluebird bio
临床阶段：3期（地中海贫血），1期（镰状细胞贫血）
bluebird bio公司开发的基因疗法与其它公司的略有不同，它先从患者体内分离出造血干细胞，在体外通过慢病毒将β血红蛋白的的基因转入干细胞内，随后将干细胞输回患者体内以产生正常的红细胞。在地中海贫血患者中进行的1/2期临床于2015年完成并取得了良好的效果，5名接受治疗的地中海贫血患者全部摆脱的输血的需求，公司已经展开了在这部分患者中的3期临床试验。不过，该疗法在镰状细胞贫血患者中的1期试验结果并不尽如人意，公司已经改进了体外细胞处理的过程，并正在进行新的1期临床试验，预计今年晚些时候会有初步结果出炉。
