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首个CAR-T以基因治疗药物Kymriah上市,治疗费用300万+

2017-08-31 14:00:21医药财经

亮点:2017年8月31日,诺华(Novartis)宣布,美国FDA已经批准其突破性CAR-T疗法Kymriah(tisagenlecleucel,曾用名CTL019),治疗罹患B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL),且病情难治,或出现二次及以上复发的25岁以下患者。值得一提的是,这是人类历史上批准的首个CAR-T疗法,也是在美国境内,FDA批准的首款基因疗法!


 


 

今日凌晨,美国食品药品监督管理局(FDA)批准诺华的CAR-T疗法Kymriah (tisagenlecleucel)上市,用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL),一次治疗的定价为47.5万美元。这是FDA批准的首款基因治疗药物,近些年来广受关注的CAR-T疗法也终于走向市场。

 

作为美国儿童中最常见的一种癌症,ALL是一种起源于淋巴细胞(多见于B细胞),在骨髓内恶性增生的骨髓及血液肿瘤。患者的正常造血功能受到抑制,进而出现贫血、发热、感染、出血等症状。虽然目前已经有针对ALL的有效疗法,但15%~20%的患者在接受治疗后效果不佳,或出现复发。而此次批准的Kymriah,针对的正是病情难治或出现复发的25岁以下ALL患者。

 

Kymriah是一款基于基因改造的自体T细胞免疫疗法。该疗法在提取患者的T细胞后,通过基因改造,将一种特定的蛋白(嵌合抗原受体,即CAR)装入T细胞。经过改造的T细胞重新注射入人体后,能够特异性识别白血病细胞表面的抗原(CD19),并将其杀死。

 

有效性数据

 

一个多中心的临床试验中,招募了63名罹患难治性或复发性B细胞前体ALL的儿童和青年。在治疗的3个月内,CAR-T疗法带来的总体缓解率达到了83%。

 

不过它也可能带来细胞因子风暴和神经系统事件等副作用。

 

在美国小于15岁的儿童中,ALL是最为常见的癌症。尽管近年来在儿童及青年B细胞ALL的治疗上有了显著进步,对于那些难治或病情出现复发的患者来说,有效的治疗方案还极为有限。

 

 

今日获批的Kymriah是一款有望为这些患者群体带来更好疗效的突破性疗法。作为一款需要基因改造的自体T细胞免疫疗法,Kymriah的治疗需要先从个体患者的体内提取出T细胞,并在生产中心进行遗传改造。在那里,这些T细胞会被引入全新的嵌合抗原受体(CAR),使T细胞有能力直接靶向并杀伤带有CD19抗原的白血病细胞。当这些T细胞改造完成后,就会被输注回患者体内,进行治疗。先前,它曾获得美国FDA颁发的突破性疗法认定,优先审评资格,以及快速通道资格。

 

 

现在,Kymriah治疗仅被批准用于对现有治疗没有作出反应的ALL儿童和青少年。 但是科学家们正在研究CAR T细胞是否可以在其他血液癌症和淋巴瘤以及乳腺癌,前列腺癌,卵巢癌和肺癌等实体肿瘤中有效。宾夕法尼亚大学,癌症免疫治疗前沿计划主任Stephan Grupp博士说:“我们希望技术背后的动力建立在我们继续调查个体化细胞治疗在血液癌和实体瘤中的效果,以帮助许多其他类型的癌症患者。”

 

 

June希望更多的患者可以接收Kymriah治疗,这会促进治疗技术的进步。就像第一台计算机需要手工制作一样,花费更多的时间。目前细胞制作的也花费较多时间,但也会逐渐工业化和效率化,轻松批量生产。诺华公司可以建造更多的公司,并且让更多的人收到培训。

 

随着越来越多的人接受治疗,医生还将了解如何控制其最严重的副作用:细胞因子风暴,释放严重的免疫反应,需要重症监护病房住院。药物可以控制反应的程度,但早期有些患者死于综合征。

 

对于Kymriah治疗的需求确实会激增,因为医学上有令人振奋的突破。 “我认为癌症世界将被彻底改变,”JUne说。 “将来会有更多的CAR T细胞疗法。”

 

Kymriah药物使用流程和注意事项

 

Kymriahshuyu car-t 治疗,很多使用操作与国内的免疫细胞DC细胞和NK细胞流程相似。

 

使用Kymriah新药的准备工作

 

Kymriah解冻后可在室温(20-25℃)保存30分钟,因此需提前确定解冻时间。

  • 给药前准备好托丽珠单抗及必要急救设备;

  • 给药前30-60分钟先给患者术前用药对乙酰氨基酚和苯海拉明或者其他H1抗组胺药物;

  • 注射前要检查包装袋是否有破损,如有破损,不要给药。

  • 如包装袋有泄露,应转移到其他无菌袋中,避免污染;

  • 由于Kymriah是自体T细胞疗法,包装袋是病人专用的。给药前需要确认袋子上患者信息,同国内的DC和NK细胞的程序。

  • 37℃水浴或者干法解冻,直到全部溶解。切勿在37℃保存,一旦放置在室温条件(20-25℃),应在30分钟内给药;

  • 肉眼观察解冻后有无细胞团,小的细胞团在手动轻摇后可消失,如果细胞团不消失,请勿给药。

     

Kymriah使用剂量:

 

  • 50kg以下,0.2-5*1000000 个CAR阳性T细胞/kg体重,静脉注射;

  • 50kg以上,0.1-2.5*100000000个CAR阳性T细胞/kg体重,静脉注射。

患者首先进行淋巴细胞清除化疗:氟达拉滨(30mg/m2,静脉注射,每天一次,连续4天)联合环磷酰胺(500mg/m2,静脉注射,开始注射氟达拉滨时每天一次,连续2天)。淋巴细胞清除化疗完成后的2-14天内,静脉注射Kymriah。

 

回输 Kymriah(同国内免疫细胞回输)

 

  • 再次确认包装袋上患者信息;

  • 10-20ml/min的速度静脉注射,患者年龄小可适当降低回输速度。包装袋体积在10-50ml。

        生理盐水冲洗注射用管;

       注射包装袋内全部液体;

      10-30ml生理盐水冲洗包装袋,确保尽可能多的细胞注射到患者体内。

 

Kymriah副作用及应对措施

 

CAR-T治疗过程中会释放出很多杀伤肿瘤细胞的细胞因子,副作用通常表现为发烧、低血压、脑水肿等。

 

CRS严重程度

应对措施

前驱症状:

Low-grade的发热、疲劳、厌食

 

观察,避免感染,如中性粒细胞减少给予抗生素,对症治疗

明显的CRS:

高热、缺氧、轻微低血压

 

退烧药、给氧、静脉输液和/或低剂量升压药物(如有必要)

危及生命的CRS:

使用升压药物血液动力学仍不稳定;

不断恶化的呼吸困难,

快速的临床恶化进展。

高剂量或多次升压药物、给氧、机械通气及其他必要措施。

 

给药托利珠单抗:

30kg以下,12mg/kg,超过一小时时间内静脉注射给药;

30kg以上,8mg/kg,超过一小时时间内静脉注射给药(最大剂量800mg)

难治性CRS:

使用前述方法12-18小时内无改善或恶化

高剂量或多次升压药物、给氧、机械通气及其他必要措施。

 

2mg/kg甲泼尼龙起始剂量,随后2mg/kg每天给药,直到不再需要升压药物,迅速减量。

 

如果24小时内激素无响应,重复给药托利珠单抗:

30kg以下,12mg/kg,超过一小时时间内静脉注射给药;

30kg以上,8mg/kg,超过一小时时间内静脉注射给药(最大剂量800mg)。

如果第二次托利珠单抗24小时内不响应,考虑第三次给药托利珠单抗或寻求其他应对CRS的治疗措施。

 

Kymriah制剂

 

Kymriah制剂成分如下:(Kymriah除了T细胞以外,可能存在部分其他单核细胞,如NK细胞、B细胞等。)

成分         

体积比例

Plasma-Lyte  A

31.25%

5%葡萄糖/0.45%氯化钠

31.25%

葡聚糖40(LMD)/5%葡萄糖

10%

25%人血白蛋白

20%

DMSO

7.5%

 

Kymriah的上市是医学史上一个标志性事件,期待更激动人心细胞疗法的出现。

 

参考文献:

 

FDA Panel Recommends Approval of the FirstGene Therapy Treatment

生物制药:首个CAR-T新药Kymriah上市

21世纪经济报道:FDA正式批准诺华CAR-T疗法上市 

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TIME story, "Cancer's Newest MiracleCure."

Gilead Sciences Set to Acquire CAR-T Developer Kite Pharma