阿尔茨海默病的治疗——路在何方
阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一种以认知功能障碍为临床核心症状的神经系统退行性疾病，因其起病隐袭、早期诊断与早期识别困难、干预措施与治疗手段有限，已成为严重影响老年人生活质量和身心健康的重要疾病。根据AD国际协会2016年发布的《全球阿尔茨海默病报告》，目前中国AD患者人数已高达800多万人，65岁以上老年人的AD发病率在4%～6%，已经给发展中的中国带来了沉重的社会和经济负担。
目前经美国食品药品管理局(FDA)批准用于AD的治疗性药物共有4种，分别为胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitor)和N－甲基－D－天冬氨酸受体拮抗剂(N－methyl－D－aspartate receptor antagonist)，前者有多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine)，后者有美金刚(memantine)。这些药物虽可使部分AD患者的症状得到改善，但无法延缓或改变AD病理的发展进程，因此，寻求更加有效的新型AD治疗药物迫在眉睫。然而，不尽如人意的是，近期被寄予厚望的几种AD治疗药物的临床试验接连失败，今后AD治疗药物的研发方向该何去何从，值得我们深刻反思、认真研判、积极探索。
AD治疗药物的临床研发现状
在过去的20年里，AD药物研发的靶点选择主要基于AD患者关键的神经病理特征，即β－淀粉样蛋白(amyloid－β，Aβ)聚集、伴有胶质细胞反应的神经炎性斑以及神经元tau蛋白过度磷酸化和异常聚集形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)。
许多国际药企都把精力聚焦在减少Aβ生成和增加Aβ清除上。遗憾的是，目前以Aβ为靶向开发的几款药物在临床试验中均未显示出良好的疗效。solanezumab是礼来公司研发的一款Aβ靶向性抗体药物，希望通过清除Aβ聚集来阻止AD病情的发展，以用于早、中期AD的治疗，但2016年11月礼来公司宣布solanezumab的Ⅲ期临床试验失败。百健公司的aducanumab、罗氏公司的cantenerumab、罗氏/基因泰克公司的crenezumab也都是清除Aβ的抗体药物，均还处于临床试验的中后期。默沙东公司研发的verubecestat(MK－8931)作为β位淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE1)抑制剂，也用于减少Aβ的生成，在最近的Ⅲ期临床试验中也宣告失败。而其他的BACE抑制剂，包括百健公司的E2609、诺华公司的CPN520和礼来公司的AZD3293，还处在研发阶段，临床疗效并不明朗。
由于tau蛋白异常磷酸化与AD患者的神经元损害也密切相关。在经历了Aβ靶向性药物试验失败之后，国际研发机构逐渐将研究目标转向tau蛋白。然而，2016年一项发表于The Lancet杂志的试验表明，tau蛋白抑制剂并不能显著改善轻中度AD的认知损害。
但是，针对tau蛋白的免疫治疗仍是未来研发的重要方向。中国新药研发监测数据库CPM数据显示，针对tau蛋白的疫苗ACI24、davunetide等均已进入临床试验Ⅱ期，但多数tau蛋白免疫治疗目前尚处于临床前研究阶段。
回顾免疫治疗失败的关键原因，主要集中于临床疗效和不良反应的权衡考量上。免疫治疗可以诱发中枢神经系统损害，包括自身免疫性脑病、微出血、血管源性水肿、加重脑萎缩和神经元过度兴奋。国内学者Liu等提出了在中枢免疫清除Aβ过程中的"扬尘效应"的假说，对于AD免疫治疗过程神经系统损害的机制作出了很好的解释。此外，导致AD免疫治疗失败的另一原因是AD机制复杂，单一作用靶点的药物很难发挥明显效应，加之干预时机通常较晚，一旦AD患者进入痴呆期就不可逆转其病理进展。因此，治疗干预的窗口期需要前移，应该提早到AD的早期轻度认知障碍(MCI)阶段。
拓展AD治疗手段的新思路
1基因治疗：
随着基因组研究计划的完成、AD发病机制的阐明和有效靶基因的发现，基因治疗有望成为治疗AD的一种有效手段。尽管基因治疗在AD实验动物模型中取得了一定的效果，但要在临床上实际应用，尚需深入探讨。选择能通过血脑屏障、低毒性、低免疫原性、对脑组织高特异性和转染效率的转基因载体是AD基因治疗的关键。这种治疗好比当前肿瘤的靶向治疗，需要精准判断AD患者基因缺陷的特征，因此必须对每个AD患者进行个体化的遗传学评估。AD基因治疗的策略包括：基因失活、基因修饰和修饰基因的免疫调节，近年来表观遗传学的发展也为AD的防治提供了一个新方向。新的基因编辑技术，如CRISPR/Cas9技术为AD基因编辑治疗提供了一个强有力的手段。
2新的靶向激动剂或阻断剂：
现代药理学的重要研究策略是设计生物分子的结构先导药物，即基于结构设计新的靶向激动剂或阻断剂。最近报道了胆碱能受体M1和M4的结构解析，同时研究者也发现了胆碱能M1受体变构剂能延缓神经变性并修复记忆损害。开发乙酰胆碱受体激动剂成为了治疗AD的另一重要方向。丹麦灵北公司开发的5－羟色胺6受体拮抗剂idalopirdine在Ⅱ期临床试验作为多奈派齐的添加剂具有很好的阳性结果，但近期的Ⅲ期试验(STARSHINE)宣告失败。尽管如此，开发针对中间神经元的相关药物仍不失为一个有前途的研究方向。
3免疫中和封闭疗法：
虽然针对Aβ的被动免疫治疗纷纷失败，但近期一项研究证实静脉输注丙种球蛋白(IVIg)治疗AD源型MCI比仅针对Aβ的单克隆抗体治疗更为有效且作用更广泛，可包括清除Aβ和异常tau蛋白、调节小胶质细胞功能等。这项研究提示若能将AD治疗的时间窗前移到早期的MCI阶段，还是可以发挥可靠的临床疗效。
4血浆置换疗法：
近期研究发现外周血液中存在能促进衰老个体变得年轻的蛋白分子(如GD－11b)。年轻个体的血浆可改善AD小鼠记忆功能，输注年轻人的血浆可以作为AD治疗的一个选择。国内学者Xiang等提出了外周清除Aβ是一个更为安全有效的措施，并且在AD动物模型上取得了良好疗效。由此推断，"血浆置换"疗法有可能成为AD治疗一种安全有益的选择，血浆置换可通过清除外周血中Aβ和(或)AD患者体内其他异常抗体，以及输注年轻的蛋白因子、外周免疫调节和内环境稳定等发挥作用。
5调节神经环路功能：
AD患者存在脑网络和神经环路异常，提示除胆碱能系统、谷氨酸能系统之外，还可能存在其他的递质系统(如GABA能和5－羟色胺能等中间神经元)的功能异常，基于脑网络异常的研究发现可以通过深部脑刺激的方式治疗AD，最近已证实激活海马的记忆痕迹细胞有助于恢复AD的记忆损害，但该研究是基于光遗传学技术的应用研究，要在临床上转化为AD患者的治疗方法还有很漫长的路要走。而目前多项的临床研究试验以及荟萃分析表明，高频重复经颅磁刺激或联合认知训练作为AD的辅助治疗，具有明显的改善轻中度AD的疗效。
6诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cell，iPSCs)：
iPSCs为AD等神经退行性疾病的发病机制、药物筛选和治疗提供了一种新的策略和思路。iPSCs技术因其能避开从人体胚胎提取干细胞的伦理问题，在全球被广泛研究。由于大多数AD属散发型，对每个AD个体而言，其确切的病因并不明确。应用AD和患者来源的iPSCs可以诱导并重现AD病理，进一步筛选、设计个体靶向的新型小分子药物。因此，iPSCs可能提供AD个体化精准治疗方案。但关于iPSCs诱导后的功能细胞移植，仍然存在"iPSCs衍生的脑神经元或其他细胞是否具备整合、修复AD已损伤的神经网络的能力"这个目前亟待深入研究的关键问题。
小结与展望
AD是老化、遗传和环境等多因素共同作用的结果，存在明显的脑网络和神经环路的功能异常，目前急需加强AD发病机制的研究，才能为AD防治提供精准的靶标。AD发病机制的复杂性，表明AD治疗的策略应侧重于选择"多靶点协同干预" 。从防控策略上来看，AD还需借鉴脑卒中的防治模式，采取三级预防的防控措施。一级预防要强调AD危险因素的控制，二级预防应该提前到AD的早期MCI阶段，三级预防在于延缓AD患者认知功能损害的进程。由于进入痴呆期后AD的神经病理改变已不可逆转，所以防治重点前移的措施势在必行，临床药物试验的干预时机应提前到AD的早期，才有可能取得较好的临床疗效。相信在各国研究人员的不懈努力下，AD治疗药物的研发一定会走出一片新天地，为AD的治疗提供更确切和有效的手段。
本文来源：中华神经科杂志, 2017,50(05): 323-325.
