基因治疗研究报告
编者按
基因治疗是随着20世纪七八十年代DNA重组技术、基因克隆技术等发展起来的最具革命性的医疗技术之一，它是以改变人的遗传物质为基础的生物医学治疗手段，在重大疾病的治疗方面显示出了独特的优势。经过三十余年的发展，基因治疗已经由最初用于单基因遗传性疾病的治疗扩大到6000多种疾病，如艾滋病、乙肝、癌症、心血管疾病等。相比较其他领域尚处于临床一期和二期的项目，肿瘤领域将成为近期有望上市较多产品的治疗领域。
基因治疗定义
在基因层面，疾病是典型的异常表型，逻辑上可推定每种疾病都存在其异常表型相对应的基因型。如果能够在基因层面进行治疗，理论上可以治愈疾病。相对于传统药物需要通过靶点发挥作用，基因治疗效果更加直接，对没有明显靶点或没有针对靶点药物的疾病来说，基因治疗可能是唯一途径。
基因治疗是指用具有正常功能的基因置换或增补患者体内有缺陷的基因，从而达到治疗疾病的目的，或把某些遗传物质转移到患者体内，使其在体内表达，最终达到治疗某种疾病的方法。目前看有基因药物及基因编辑两大技术方向。
图1：基因药物机制
资料来源：李燕等，《基因治疗药物输递系统的研究现状及发展趋势》，中国知网
基因药物定义
基因药物：将具有治疗作用的基因重组进真核表达载体,直接转移到人体细胞, 表达出具有治疗作用的蛋白质和多肽,从而达到治疗作用的新方法。通常是用载体包裹基因药物通过内吞作用进入细胞，质粒等包裹物进入细胞核，重新编码DNA，使细胞功能恢复正常。
基因治疗的基本程序如下：①目的基因的选择和制备；②基因的转运；③靶细胞的选择；④细胞转染；⑤外源基因的表达及检测。
基因药物目前有两大治疗思路：第一、上调低表达基因，即将正常功能缺失的基因通过置换、矫正、增补等途径上调其表达能力，恢复功能；第二、下调高表达基因，通过RNA干扰、反义核酸等消除异常的基因表达。
基因药物早在上世纪70年代就已经被提出，80年代随着生物技术的推进而有所发展，90年代单基因疾病的研究有所突破，但是90年代末期的安全事件导致基因药物的研发被叫停。直到06年才开始重新启动并有所突破，10年以后基因药物的研发开始加速发展，国内外均有不少公司诞生，不少药物取得突破性疗法资格。
基因药物载体
基因药物需要载体转运进细胞内，目前载体主要包括病毒载体和非病毒载体两大类，最常用的病毒载体包括慢病毒、逆转录病毒、腺相关病毒和腺病毒等；非病毒载体包括脂质体、微粒球、DNA运载工具等。载体选择标准要满足高效、低毒、靶向性强、持续表达都条件。整理ClinicalTrial基因治疗药物的临床信息汇总发现，目前基因药物以病毒载体为主，约占所有载体的70%，其中腺病毒占比最大，约占23%。
图2：基因载体使用比例。
资料来源：浙商证券研究所。
就安全性角度看，目前应用较多的是慢病毒、逆转录病毒、腺相关病毒、腺病毒，痘病毒安全性问题目前较少使用。各种载体各有优缺点，应在不同的情况下选择不同的载体。
图3：基因载体对比。
资料来源：浙商证券研究所。
基因药物产业链分析
基因药物产业链上游是病毒培养设备、试剂等厂商，因为下游仅有极个别产品获批，所以当前阶段上游规模较小。中游的病毒定制、生产，行业规模也很小。下游主要客户是科研院所、高校、药企等，目前主要是三个方向，第一个是开发基因治疗药物的厂商，他们以研发产品为目标；第二是其他技术厂商(如CAR-T在设计制作CAR的过程中，也会用到病毒载体)；第三、以新技术开发转让的公司（CRO）。因为下游药物理论上可以治疗多种疾病，可以替代当前传统药品，所以基因药物下游市场的理论空间极大。
目前病毒定制、包装已经形成了一批公司，具体情况见下表，其中吉凯基因已经准备申报主板上市，和元生物已经挂牌新三板。
图4：病毒包装主要企业情况。
资料来源：国金证券
基因药物
国内方面，已经有两个上市产品，分别是赛百诺的今又生及中西三维的安柯瑞；在临床期的基因药物大多以腺病毒为载体。目前大多数的肿瘤基因治疗缺乏靶向性，只能将表达载体导入到体表的肿瘤部位，使得治疗只能局限于一些头颈部肿瘤。
从政策环境上看，今又生和安柯瑞都是相关领域全球首个获批的品种，其中今又生有国外类似产品没有拿到批文，而安柯瑞是收购的国外临床失败产品开发而成，由此可见我国政策环境要比国外宽松。就销售来看，今又生和安柯瑞都没有成为重磅产品。就现有技术及适应症判断，行业还处于早期阶段。
国外的情况也不太乐观，虽有两个产品在欧洲获批，但都是极其罕见的病种，而且是高价药，市场前景堪忧，Glybera在销售一个临床疗程后于今年4月份宣布退出市场。
美国获批临床的T-VEC副作用可能很大，谨慎看待后市；至于原本拿到突破性疗法、被寄予能够在心脑血管大病种领域有所突破的MYDICAR，则在二期临床失败。其他品种进展到二三期临床的，主要还是罕见病或者遗传病，空间有限；其他适应症的努力，需要观察后期的临床数据。
基因编辑
基因编辑是对目的基因进行精确操作，实现基因定点突变、插入、删除，以此直接启动、关闭某些基因，甚至直接在分子水平对致病基因进行编辑、修改，从而对未知功能基因进行研究和基因治疗的技术。其中最有潜力的技术是CRISPR/Cas。
CRISPR/Cas(clusteredregularly interspaced short palindromic repeats/CRISPRassociated proteins)是一种RNA引导的DNA内切酶，存在于细菌与古细菌中发挥免疫作用。其中的单链RNA片段CRISPR包含多段相同的重复序列及间隔其中不同的外源序列，这些外源序列来自病毒或噬菌体，因此可以精确匹配病毒DNA，引导关联蛋白Cas对入侵病毒DNA进行定向剪切而保护细菌本身免于侵害。这一发现为人工剪切DNA提供了非常便利又精确的手段。针对剪切目标DNA设计一小段互补序列，将其与Cas基因同时导入目标细胞，便可以对细胞内的目标DNA迚行精确定位并进行剪切。
资料来源：国金投行、浙商证券研究所、中国知网、李燕等，《基因治疗药物输递系统的研究现状及发展趋势》等
