解码生命 守护健康

        KIT基因，是一种原癌基因，定位于染色体4q11-12。基因总长大约80kb，包含21个外显子，KIT基因编码的KIT受体是Ⅲ型酪氨酸激酶受体蛋白家族的重要成员，主要由三个结构构成：胞外结构域（可结合配体），疏水α螺旋区跨膜区（负责传到信号），胞内结构域（含酪氨酸激酶活性）。糖蛋白CD117是KIT受体膜外区分子表面抗原标志。KIT受体的配体为干细胞因子（stem cellfactor,SCF，又称为肥大细胞生长因子，MGF）,是一种重要的造血细胞因子。

正常情况下，KIT受体以单体形式存在，是没有活性的。
 

当配体SCF的出现后，SCF会与KIT受体的胞外配体结合区特异性结合，这时，两个KIT单体在膜上形成二聚体，它们的细胞内结构域尾部相互接触，激活蛋白激酶功能，结果使尾部酪氨酸残基的磷酸化，从而将细胞外信号转导到细胞内部, 激活P13K、JAK–STAT、Ras–Raf–MAPK等信号通路。

这种作用对正常造血细胞、肥大细胞、黑色素细胞的增殖和分化以及肿瘤细胞的增殖、恶性演进及凋亡等方面都有重要作用。

    但是，当KIT基因发生突变后，会导致KIT受体不依赖配体的自发性受体二聚体化，这就是说KIT受体在不与配体结合的情况下，也能够自发的进行二聚体化，导致C-KIT受体受体持续性的激活，最终导致细胞过度增殖或抑制凋亡。

不依赖配体的KIT活化突变可发生在肥大细胞增生症、胃肠道间质瘤、黑色素瘤、生殖细胞肿瘤和AML等疾病。

 核心结合因子相关急性髓系白血病（core-bindingfactor acute myeloid leukemia，CBF-AML）是指一组以染色体t（8;21）（q22;q22）或inv（16）（p13.1q22）/t（16;16）（p13.1;q22）异常为特征的白血病亚型，是AML最常见的亚型之一。t（8;21）易位形成融合基因AML1-ETO，常见于AML-M2型，而inv（16）/t（16;16）形成融合基因CBFβ-MYH11，常见于AML-M4，两种易位（倒位）都会影响正常CBF复合物的功能，进而对正常造血细胞的增殖、分化和凋亡造成干扰，
 

    研究证实，大约1/3的CBF-AML存在KIT突变，突变的主要位置在于编码激酶结构域的17号外显子和编码胞外受体结构域的8号外显子突变，比较少见的突变还有编码跨膜区的10号外显子突变和编码近膜区的11号外显子突变等。

17号外显子上的热点突变，主要是D816和N822两个位点，会导致在没有SCF存在的情况下也能自动激活酪氨酸及酶活性，预后不良。KIT（816和822）突变会导致更高的复发风险和更低的总生存期。在治疗方面，一代TKI伊马替尼对野生型和发生于11号外显子的近膜区(Exon11，p.550_591)突变都有抑制作用，而且与阿糖胞苷有协同作用。但是KIT D816突变会导致对伊马替尼产生耐药性，而KIT N822K突变对伊马替尼有一定的敏感性，可取得一定的疗效。伊马替尼治疗过程中可能会由于激酶区的继发突变导致耐药，换用其它类型的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可能有效。二代TKI达沙替尼对伊马替尼耐药的活化环突变(D816Y/F/V等)有效。

        8号外显子上的突变，突变类型多为插入缺失突变和错义突变，是一种功能增强型突变，会过度激活c-kit受体与SCF的结合，预后不良，常见的突变位点是417、418、419。8号外显子突变被证明与inv(16)-AML总生存率降低和复发率升高有关。

    10号外显子和11号外显子上的突变，突变频率较低，研究较少，11号外显子上的突变，有文献报道的位点有K550N、G565V、Y568S、I571L、Y578P、W582S、R588M 、I563K和V569L等位点，可能与疾病进展相关，具体临床意义有待进一步研究。

参考文献：
 

1.  Becker H, Pfeifer D, Afonso J D, etal. Two cell lines of t(8;21) acute myeloid leukemia with activating KIT exon17 mutation: models for the |[lsquo]|second hit|[rsquo]| hypothesis[J].Leukemia, 2008, 22(9):1792-4.

2. Kohl T M,Schnittger S, Ellwart J W, et al. KIT exon 8 mutations associated withcore-binding factor (CBF)-acute myeloid leukemia (AML) cause hyperactivation ofthe receptor in response to stem cell factor.[J]. Blood, 2005, 105(8):3319-3321.

3.  Care R S, ValkPJGoodeve A C, Abu Duhier F M, et al. Incidence and prognosis of c‐KIT and FLT3 mutations incore binding factor (CBF) acute myeloid leukaemias[J]. Br J Haematol, 2003,121(5):775–777.

4. Hussain S R,Naqvi H, Mahdi F, et al. KIT proto-oncogene exon 8 deletions at codon 419 arehighly frequent in acute myeloid leukaemia with inv(16) in Indianpopulation[J]. Molecular Biotechnology, 2013, 54(2):461-468.

5.  Hussain S R,Raza S T, Babu S G, et al. Screening of C-kit gene Mutation in Acute MyeloidLeukaemia in Northern India.[J]. Iran J Cancer Prev, 2012, 5(1):27-32.

6.  Nieto M J,Scalise A, Najfeld V. Cytogenetically Normal Acute Myeloid Leukemia with aNovel KIT Mutation in Exon 11 G565V Developing a Sole Trisomy 13 at Relapse: AClinical Dilemma[J]. Acta Haematol, 2015, 133(1):1-5.

7. Ning Z Q, Li J,Arceci R J. Activating mutations of c-kit at codon 816 confer drug resistancein human leukemia cells[J]. Leukemia & Lymphoma, 2001, 41(5-6):513.

8. Kampa-SchittenhelmK M, Vogel W, Bonzheim I, et al. Dasatinib overrides the differentiationblockage in a patient with mutant-KIT D816V positive CBFβ-MYH11 leukemia[J].Oncotarget, 2018, 9(14):11876.

9.  Cairoli R,Beghini A, Grillo G, et al. Prognostic impact of c-KIT mutations in corebinding factor leukemias: an Italian retrospective study[J]. Blood, 2006,107(9):3463.

10.  Schnittger S,Kohl T M, Haferlach T, et al. KIT-D816 mutations in AML1-ETO-positive AML areassociated with impaired event-free and overall survival.[J]. Blood, 2006,107(5):1791.