能熬夜这件事，是基因决定的吗？
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这是赛先生2017科普创作协同行动的第17篇文章。
撰文 张波（中山大学公共卫生学院）
编辑 李娟
人类为什么需要睡眠，仍然是个未解之谜。直观的体验是一晚不睡觉就会头昏脑涨、浑身乏力，一场酣睡后就又生龙活虎地满血复活了。这个表象背后隐藏着哪些科学奥秘呢？多年来，科学家们执着地在细胞、分子层面上探索睡眠的意义。有研究认为大脑利用睡眠时间清理白天代谢产生的垃圾，也有研究认为睡眠有利于大脑的学习记忆。
2015年，瑞典科学家报道了一项由15名健康志愿者参加的交叉实验，在严格控制饮食、运动以及光照的情况下，发现一晚不睡可引起脂肪和肌肉组织中关键节律基因DNA甲基化修饰和转录水平的改变，尽管这些改变的长期效应并不清楚，但表明机体对急性睡眠缺失产生了反应。此外，该研究还发现，一晚不睡后血液中激素（cortisol）水平下降，餐后血糖水平升高[1]。
睡眠不可或缺，但睡多少才有利于健康？除了急性睡眠缺失引起注意力下降而导致的安全事故，科学家更加关注睡眠时间与慢性代谢性疾病的关系，而大量研究显示睡眠时间与健康的关系呈U型：过多过少都不好！
2015年Diabetes Care杂志发表一篇文章，总结了11项独立研究的结果，发现每天睡7-8小时的人患糖尿病的风险最低，以此为标准，每减少1小时，风险升高9%；每增加1小时，风险升高14%[2]。这种U型关系也存在于孕妇中，研究者调查了2081非肥胖孕妇（其中有70名在妊娠结束时诊断为妊娠期糖尿病）在孕中期（16-22周）的睡眠时间，发现最佳睡眠时间是8-9小时，以此为对照，每天睡眠5-6小时、7小时或者10小时以上者，患妊娠期糖尿病的风险分别为2.52倍、2.01倍和2.17倍，有趣的是，孕早期（8-13周）的睡眠时间与妊娠期糖尿病没有关联，也未观察到肥胖孕妇的睡眠时间与妊娠期糖尿病存在关联[3]。
但这种U型关系似乎在青少年中不存在，上海交通大学的一项研究显示，在0-16岁年龄段，每天睡眠少于10小时者，比每天睡眠超过12.2小时者，肥胖/超重的风险升高76%；每天多睡1小时，肥胖/超重的风险下降21%[4]。
尽管从表面上看，睡眠时间过短或过长都不利于健康，但科学家倾向于相信睡眠时间不足导致健康损失，而睡眠时间过长是健康损失的后果或者伴随现象，即“因果倒置”现象，比如患病的人由于睡眠质量下降而代偿性引起睡眠时间延长，这在流行病学研究中十分常见，科学家需要十分谨慎的区分“因”和“果”的时间顺序、分子机制以及生物学的合理性。
睡眠不足损害健康，是否有例外呢？因为总有一些著名的人物宣称自己需要很少的睡眠时间。比如美国总统川普今年2月在接受FOX News采访时，说自己每天工作到午夜甚至凌晨1:00，而早晨5:00就会起床。如果川普所言属实，是否意味着有人天生需要很少睡眠呢？
科学家通常利用双生子研究来分析遗传因素在某一性状（如睡眠时间）中的贡献。同卵双生子的基因完全一样，异卵双生或者非孪生兄弟姐妹有50%的基因相同，如果同卵双生兄弟姐妹睡眠时间的一致性超过非同卵双生兄弟姐妹的一致性，说明遗传因素发挥了作用，一致性差异越大，说明遗传因素的作用越大；如果一致性有差异，但达不到预期2倍的差异，表明共同的生活环境发挥了作用；其余的变异归因于不同的生活环境。通过数学模型可以计算遗传因素、共同的环境因素以及不同的环境因素在睡眠时间的个体变异中发挥的作用。
2013年荷兰的一项包括了2913对双生子、493名双生子中的一员以及1359名非双生子的研究发现，12岁时睡眠时间的个体差异，三分之一归因于遗传因素（男34%、女36%）；到了20岁，男性睡眠时间个体差异的46%归因于遗传因素，而女性变化不大（33%）[5]。这项研究的优势在于样本量比较大，结果更加稳定；而劣势在于睡眠时间的评估依赖于自我报告，而非客观的测量。
同年，Sleep杂志发表了另一项包括25对同卵双生子和41对异卵双生子的研究，研究对象平均年龄12岁，研究中使用手环监测睡眠时间，研究者发现遗传因素对睡眠时间个体差异的贡献高达66% [6]。
综合这些研究，可以认为，睡眠时间个体差异的三分之一到三分之二是由遗传因素引起，此外，遗传因素的贡献受到年龄和性别的影响。
在这一理论的指导下，科学家在鉴定影响睡眠时间长短的基因上展开了竞争，找到了易感基因，就找到了调节睡眠的靶点，具有重要的科学和商业价值。
2014年，科学家对比分析了59对同卵双生子和41对异卵双生子，在基因BHLHE41中发现了一个新的变异与睡眠时间有关，该突变的携带者每天需要的睡眠时间比非突变者少1小时，并且耐受睡眠剥夺的能力更强，在38小时的睡眠剥夺实验中，犯错误的概率比非携带者少40%，睡眠剥夺后恢复时间少1.5小时[7]。英国媒体戏称这个基因为“撒切尔基因”，因为铁娘子也号称每天只需要5小时睡眠。
此外，科学家还通过全基因组关联性研究（GWAS）找到了一些与睡眠时间长短有关遗传变异，但这些遗传变异的效应往往很小。比如位于2号染色体上的甲状腺特异转录因子PAX8上游35-80kb间的一个突变位点与睡眠时间有关，结果的重复性良好，但平均一个等位基因的改变对应2.6分钟睡眠时间的变化。众所周知，相关关系不等于因果关系，这些突变位点的功能、对睡眠时间的影响，还有待于进一步深入的研究。
综合来说，睡眠时间的长短与健康密切相关，每个人需要的睡眠时间长短不一，至于多少睡眠才合适？或许不必问你的基因，只要不困就是合适的；困了也不要紧，打个盹就好。科学是为了消除不确定性，而生活的乐趣恰恰在于无处不在的不确定性。
参考文献：
[1] Cedernaes J, Osler ME, Voisin S,Broman JE, Vogel H, Dickson SL, et al. Acute Sleep Loss Induces Tissue-Specific Epigenetic and Transcriptional Alterations to Circadian Clock Genes in Men. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2015;100:E1255-61.
[2] Shan Z, Ma H, Xie M, Yan P, Guo Y,Bao W, et al. Sleep duration and risk of type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective studies. Diabetes care. 2015;38:529-37.
[3] Rawal S, Hinkle SN, Zhu Y, AlbertPS, Zhang C. A longitudinal study of sleep duration in pregnancy and subsequent risk of gestational diabetes: findings from a prospective, multiracial cohort. American journal of obstetrics and gynecology. 2017;216:399.e1-.e8.
[4] Ruan H, Xun P, Cai W, He K, TangQ. Habitual Sleep Duration and Risk of Childhood Obesity: Systematic Review and Dose-response Meta-analysis of Prospective Cohort Studies. Scientific reports.2015;5:16160.
[5] te Velde SJ, van der Aa N, Boomsma DI, van Someren EJ, de Geus EJ, Brug J, et al. Genetic and environmental influences on individual differences in sleep duration during adolescence. Twin research and human genetics : the official journal of the International Society for Twin Studies. 2013;16:1015-25.
[6] Sletten TL, Rajaratnam SM, WrightMJ, Zhu G, Naismith S, Martin NG, et al. Genetic and environmental contributions to sleep-wake behavior in 12-year-old twins. Sleep.2013;36:1715-22.
[7] Pellegrino R, Kavakli IH, Goel N,Cardinale CJ, Dinges DF, Kuna ST, et al. A novel BHLHE41 variant is associated with short sleep and resistance to sleep deprivation in humans. Sleep.2014;37:1327-36.
