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纽约基因组中心(NYGC)和哥伦比亚大学(Columbia University)的研究人员发现了生物学中一个长期存在的谜团：为什么携带相同基因突变的个体最终会出现不同程度或症状的疾病。这种现象称为：可变外显率，指的是致病变异的严重程度在个体之间是不同的。

哥伦比亚大学的研究人员找到了一个长期困惑生物学者的重要谜团背后的分子机理：为啥携带相同基因突变的个体，有的会发展出疾病，有的仍可以保持健康，乃至于疾病的严重程度或症状都存在差异？这是一个虽然被广泛认可，却不是很好理解的现象，科学家们将其命名为可变的外显率（variable penetrance），即致病变异对不同携带者的影响严重程度不同。

修正外显率

长期以来，可变外显率一直是预测疾病严重程度的一个挑战，甚至对于那些具有很强遗传关联的疾病也是如此。Lappalainen博士和他的同事提出了修正外显率假说，他们认为调控基因激活的基因变异也可以在改变同一基因的编码变异的外显率方面发挥作用。

作为修正外显率的第一个假说,研究者们用Genotype-Tissue Expression (GTEx)项目进行了一次数据分析，里面有大量影响人类基因表达的遗传变异，以评估在没有严重遗传疾病的人群中调节和编码变异的相互作用。他们发现，通过减少与疾病发展相关的编码变异的外显率，丰富了调节变异和编码变异的组合。这一发现在普通人群中是意料之中的，因为随着时间的推移，自然选择从基因组中移除破坏性的基因变异。

Lappalainen博士说:“我们的研究结果表明，一个人的疾病风险可能是由他们的调控和编码的变异组合决定的，而不仅仅是一种或另一种。以前的大多数研究都集中在寻找影响个体疾病的编码或调控的变异，或潜在的可能影响疾病的常见变异。我们将这两个方面合并成一个清晰的假设，这是前所未有的。

博后学者Stephane Castel解释说，对普通人群来说，随着时间推移，自然选择可以从基因组中去除有害基因变异。

为了测试他们对特定疾病患者人群的假设，研究人员又分析了来自美国国立卫生研究院的癌症基因组图谱（TCGA）和来自2600个自闭症患儿家庭的遗传样本永久储存库Simons Simplex Collection （SSC），其中患儿的自闭症谱系障碍不受父母和其兄弟姐妹影响。在癌症和自闭症患者中，他们分别找到了预测癌症和自闭症谱系障碍相关的编码变异外显率增加的单倍型富集。

最后，研究人员设计了基于CRISPR/Cas9基因编辑技术，测试已知疾病相关编码变异与可变外显子假说的实验：他们选择Birt-Hogg-Dubé综合征（一种可增加某些类型肿瘤风险的罕见遗传病）编码变异，编辑携带不同调节变异单倍型细胞的单核苷酸多态性（SNP），最终证明，调节变异确实可以改变编码致病性变异的效果，与大数据分析结果一致。

“长期目标是更好地预测个体是否可能通过整合调节和编码变异发展出疾病，”Lappalainen博士说。“未来，严重疾病的遗传学研究应该充分考虑到这一点，调控变异需要和编码变异一起分析，最终将会导致对编码突变相关疾病的更细致区分。”

参考资料：

1.Modified penetrance of coding variants by  cis-regulatory variation contributes to disease risk

2.Modified Penetrance of Genetic Coding Variants Affects Disease Risk in Humans

3.New study explains why genetic mutations cause disease in some people but not in others