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被忽视的家族史——简单聊聊线粒体基因突变糖尿病

2017-05-11 19:12:59医脉通内分泌科


母系遗传系线粒体基因突变病的特殊传递方式,即家系内女性基因突变者的子女均可能传得此突变基因而得病,而男性基因突变者的子女不可能得病。

 

最近病房里住进来一位33岁年轻的男性糖尿病患者,其身高1.78米,体重89千克,BMI28.1千克/米2,体型肥胖,血糖高5年。当初该患者无明显口干、口渴、多饮、多尿、消瘦等症状,体检时发现空腹血糖18.0mmol/L、尿糖(4+)、尿酮体(-)、尿蛋白(+),遂入院进一步治疗,在医院进行了相关检查,胰岛功能尚可,胰岛相关抗体阴性,被诊断为2型糖尿病,住院期间,给予胰岛素强化治疗,出院后给予口服药二甲双胍治疗,然而患者血糖控制欠佳。近期该患者来我院门诊查糖化血红蛋白9.6%,空腹血糖12.4mmol/L,为进一步调整血糖入院。今天教授看了这名患者的病历,上面的家族史部分只记载了“其母亲患糖尿病”这一点,她要求我们再次详细询问患者家族史。


 

有助于疾病诊断的家族史


 

为什么教授专门问到该患者的家族史呢?原来根据这名患者的特点,需要排除线粒体基因突变糖尿病。那么我们今天就来聊一聊这种特殊类型的糖尿病。


 

线粒体基因突变导致糖尿病


 

线粒体基因是细胞内唯一独立于细胞核染色体之外的遗传物质,线粒体基因突变可导致多种疾病,比如遗传性视网膜神经病、肌强直性癫痫及破红肌纤维病变综合征,这些都集中在由ATP阈度高的组织,如中枢神经、眼、骨骼肌等组织不同组合而成,有时统称为OXPHOS病。
 


 

有个别报道曾提及线粒体基因突变患者可能伴有糖尿病,但是一直没有引起重视和详查。直到1992年van den ouweland等及Ballinger等分别报道由于线粒体tRNALeu(UUR)基因突变及线粒体DNA大段缺失引起的仅呈糖尿病及耳聋家系,提示线粒体基因突变糖尿病不一定呈现明显的各系统多种临床表现而可能隐匿于群体糖尿病患者中,线粒体基因突变糖尿病才被引起重视。


 

母系遗传的特殊传递方式


 

虽然线粒体基因突变与糖尿病的关系在国内外已进行了大量研究,发现了几十个突变位点,但tRNALeu(UUR)3243A→G仍然是目前公认的线粒体糖尿病致病点突变,也是国内外报道最多、发病率较高的单基因糖尿病突变位点。国内数据显示突变发生率在随机挑选的糖尿病人群中为0.4%~1.8%,与国外报道的1.5%大致相同,我国北京、天津、辽宁、山东、江西、浙江、江苏、四川、广东及台湾地区的中国人糖尿病者中均有发现本病。
 


 

母系遗传系线粒体基因突变病的特殊传递方式,即家系内女性基因突变者的子女均可能传得此突变基因而得病,而男性基因突变者的子女不可能得病。因此,患者的同胞,无论男女均可能是患者,且患者母方的亲属亦常可能是患者。所以这时详细询问疾病家族史就显得很重要了。


 

而同样与遗传相关的青少年发病的成人型糖尿病(MODY)有着不同的特点,比如许多MODY家系有三代或三代以上的家族成员受累,里面有一位是小于25岁的发病者。


 

线粒体基因突变糖尿病的临床表现


 

因为线粒体与β细胞的胰岛素分泌有关,因此线粒体基因突变影响β细胞功能,这类患者的胰岛功能衰退是一个逐渐进展的过程,病情发展相比1型糖尿病患者慢,又比2型糖尿病患者快。少数线粒体基因突变患者可呈现1型糖尿病典型症状或发病于妊娠时,而大部分患者临床表现都似2型糖尿病,症状不典型。
 


 

(1)起病:起病较早,40岁前多见,最早可在10岁前起病,但亦可迟至80多岁后发病。因为子代的基因变异率有高于母代的趋势,故家系内下代发病有提早倾向。


 

(2)神经性耳聋:60%以上的患者伴有不同程度的听力障碍,呈高频听力损害,累及耳蜗,听力受损程度不等,有的患者仅为轻度受损,症状并不明显。耳聋可发生在糖尿病之前或之后,通常为双侧的,严重程度与糖尿病无关,但随年龄增长呈进行性听力下降。


 

(3)体重:肥胖者少见,绝大多数患者为正常或消瘦体型。


 

(4)胰岛β细胞功能及治疗情况:胰岛β细胞分泌功能呈进行性衰退,而胰岛素抵抗多不明显。血糖控制不佳者可存在胰岛素抵抗,但非普遍存在。病初采用磺脲类药物甚至单用饮食调节即可,但在病程中常出现磺脲类继发失效,而需改用胰岛素治疗的情况。


 

(5)胰岛素细胞自身抗体:通常为阴性。


 

(6)其他系统表现:可伴有中枢神经系统、骨骼肌表现及心肌病、视网膜色素变性、视神经萎缩、眼外肌麻痹及乳酸性酸中毒的糖尿病患者或家族中有上述表现者。


 

当然有一些线粒体基因突变糖尿病症状并没有这么典型。多数患者起病年龄较大(超过40岁起病),体型正常或超重,甚至有肥胖家系报道,不一定有明显的家族史,空腹及负荷后胰岛素水平不低,症状较轻,一般仅采用口服降糖药物就可以控制血糖,耳聋等其他特殊临床表现少见。文前提到的患者如果真的属于线粒体基因突变糖尿病,症状则不典型。


 

线粒体基因突变糖尿病的诊治建议


 

对于怀疑本病的患者应进行基因诊断,同时及早应用胰岛素并避免使用双胍类药物(因为该类患者肌肉细胞ATP合成减少,葡萄糖氧化不足,患者容易发生肌肉乳酸堆积,有发生乳酸性酸中毒的倾向,故不宜剧烈运动,并且避免双胍类药物),对未发病的患者亲属进行早期基因诊断,采取措施保护胰岛β细胞功能,使延缓糖尿病及其并发症的发生成为可能。
 


 

参考文献:


 

[1]翁建平.线粒体基因突变糖尿病的现状及筛查与诊治的建议.《中华医学杂志》,2005,85(28):1951-1956.

[2]许曼音,陆广华,陈名道.糖尿病学(第2版)[M].上海:上海科学技术出版社,2010,21-25.