肝癌是一个非常复杂的疾病，而且目前获批的靶向药物索拉菲尼效果并不是很理想，但肝癌究竟该怎么用药呢？肿瘤是基因突变导致的疾病，那么肝癌肯定也有突变基因的。二代基因测序技术目前鉴定出哪些肝癌的特有基因突变？基于这些基因突变的靶向药物是否有效果？有什么较好的数据吗？这篇文章会聚焦于回答以上的问题。肝脏在人体内具有很重要的功能，它负责清除血液里的毒素——解毒能力。制造有助于消化脂肪的胆汁，储存糖原。肝脏也是人体内脏里最大的器官，位于人体中的腹部位置。另外，肝脏还是最主要的药物代谢器官。肝部出现的肿瘤就是肝癌，肝癌分为原发性肝癌和转移性肝癌。原发性肝癌是肝脏的细胞发生癌变产生的。转移性肝癌是指肿瘤发生于身体的其他部位，但是转移至肝脏上面的肿瘤。原发性肝癌的主要类型是肝细胞癌、肝胆管癌和混合型癌。胆管是联通肝脏、胆囊及小肠的管状器官，主要是运输消化脂肪用的胆汁，发生于胆管细胞的癌变称之为胆管癌。肝细胞癌（HCC），肝叶的肝细胞发生的癌变，是最常见的肝癌类型，在我国约占90%的比例，与乙型肝炎病毒感染有一定相关性。肝胆管癌，胆管的上皮细胞发生癌变所致。肝脏内的胆管癌变称之为肝内胆管癌。肝脏外的胆管癌变称之为肝外胆管癌。肝外胆管癌比肝内胆管癌更常见一些。混合型癌，具有肝细胞癌和胆管上皮癌两种结构，或者与两种结构完全不一样。纤维板层肝癌，多见于西方青年，生长缓慢，但预后好于其他肝癌亚型。肝母细胞瘤，比较罕见，边界比较清楚的孤立性肿块，常伴有囊性病变、坏死及出血，多发于婴幼儿。注：癌度现在主要就肝细胞癌（HCC）做些梳理，后续再对肝内胆管癌等进行资料整理。乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染，这两种病毒的感染是全球肝细胞癌的主要原因，慢性乙肝病毒感染是亚洲和非洲肝细胞癌的首要原因，而丙型肝炎病毒感染是北美、欧洲和日本肝细胞癌发生的主要原因。乙肝病毒携带者每年患肝细胞癌的风险是0.5%-1%，如果存在肝硬化则每年度这一风险高达2.5%。相比正常人，乙肝病毒携带者发展成肝细胞癌的风险高100倍。一项包含12008名患者的前瞻性研究发现丙型肝炎病毒携带者患肝细胞癌的风险高出20倍。而且即使没有肝硬化的情况下也发生肝细胞癌，如果存在肝硬化且有丙型肝炎病毒感染，每年患肝细胞癌的风险高达2%-8%。酒精性肝硬化，过量饮酒会损害肝脏，导致肝硬化，进而引发肝细胞癌。代谢综合征，如胰岛素抵抗、高血压、血脂异常和肥胖等等。这些是导致非酒精性肝硬化或者肝细胞癌的潜在风险因素。慢性肝损伤，如果肝损伤发展成肝硬化，则患肝细胞癌的风险逐渐累积，5年的风险率在5%至30%，具体风险与病因、种族、区域等有关。血色病，血色病是肝细胞癌的一个危险因素，相比正常人，增加患肝细胞癌的风险20倍。黄曲霉素B1，由一种黄曲霉属真菌产生，常见于亚洲和非洲受污染的谷物、坚果和蔬菜。黄曲霉素B1也增加了乙肝病毒携带者患肝细胞癌的风险，增加幅度达三倍多。癌度提醒您，以上这些风险因素需要着重注意，尤其我国是乙肝病毒携带者的大国，因此最好接种乙肝和丙肝病毒疫苗，注意饮酒节制等等。肝细胞癌的治疗需要根据病灶的分期，是否转移，转移的范围，患者的身体条件，以及其对治疗手段的接受意愿等。 治疗的手段有手术治疗、化疗药物治疗、放射治疗等。我们主要谈下肝细胞癌的靶向治疗，当然在谈肝细胞癌靶向治疗时，首先需要明确这个癌种的基因突变情况。得益于二代基因检测技术的进步，很多科学家对肝细胞癌的基因进行了检测，有研究检测的是乙肝病毒感染导致的肝细胞癌（粉红色标记基因名称），有的则是酗酒等导致的肝细胞癌（绿色标记基因名称），可看到比较多的基因突变是TP53，TERT启动子、CTNNB1等。可以看到肝细胞癌常见的基因突变与肺癌的差异非常大，可能比较熟悉一点的是CDKN2A、PIK3CA和TSC2吧。但是这些基因也不是都可以用药的，因为也要看是什么突变类型，突变的位点等等。总之，肝细胞癌的基因突变比较复杂，所以要避免拿肺癌等其他癌种的靶向药物来盲试。目前肝细胞癌的唯一获批的靶向药物是索拉菲尼（多吉美）。自从2007年多吉美获批以来，其他基于肿瘤驱动基因，或者生物标志物靶向药物的III期临床结果都不令人满意。基于二代基因检测找到的肝细胞癌的驱动基因的突变，选择性地抑制这些突变是否能产生较好的临床疗效仍不清楚。对于肝细胞癌，一个主要的瓶颈是没有药物可以抑制肝细胞癌最常见的基因突变，如TERT启动子、TP53、CTNNB1、AXIN1、ARID1A、或ARID2。不过希望并未完全破灭，目前肝细胞癌的基因突变图谱主要是外科手术组织样本的测序结果，而一般可以使用外科手术基本上是比较早期的肝细胞癌。癌度之前发的肿瘤进化的帖子表明，肝细胞癌的基因突变应是一个动态的，基因突变的种类和频率应该会存在变化，晚期肝细胞癌可能存在其他异常的基因突变，这些异常的基因突变或者可能有靶向治疗的思路，不过晚期肝细胞癌的基因突变图谱目前还不清晰，但很快应该会有这方面的报道。源自其他肿瘤的靶向治疗经验表明，即便是最初有效的靶向药物，后面都会不可避免地产生耐药，因此靶向多个靶点的治疗才可能让治疗效果最大化。靶点多，副作用就会大一些，这个已经被勇敢和坚强的病友证实过了，大多数肝细胞癌患者盲试的靶向药物都是多靶点的小分子抑制剂，而且多数都兼顾抑制抗血管生成的信号通路。2007年FDA批准上市，也是唯一获批的肝细胞癌靶向药物，是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包含RAF/MEK/ERK信号通路，血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。患者使用多吉美必须具有较好的肝功能。临床试验结果表明使用索拉菲尼的患者中位总生存期为10.7个月，而安慰剂对照的中位总生存期是7.9个月。多吉美降低了31%的相对死亡率。索拉菲尼在亚洲的临床试验数据是总生存期6.5个月，对照安慰剂是4.2个月，提升了约2个月左右的总生存期。使用索拉菲尼的副作用是手足皮肤反应（8%-16%），腹泻（8%-9%）、体重减轻、疲劳、低磷血症。目前索拉菲尼正在开始的临床研究包含作为早期肝细胞癌手术后的辅助用药，与化疗联合治疗中期肝细胞癌，与厄洛替尼/阿霉素联合治疗晚期肝细胞癌。瑞戈非尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能阻断肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成，调控肿瘤微环境等作用。2016年ESMO第18届世界消化道肿瘤大会上，公布了瑞戈非尼治疗肝癌的III期临床数据。对于无法手术切除的肝细胞癌（HCC），瑞戈非尼联合最佳支持治疗组患者的中位总生存期为10.6个月，对照组安慰剂联合最佳支持治疗组为7.8个月。即瑞戈非尼可显著改善患者的总生存期（OS）。瑞戈非尼最常见的不良反应事件为高血压（15.2%），手足皮肤反应（12.6%），乏力（9.1%），腹泻（3.2%）。乐伐替尼（E7080）也是多靶点激酶抑制剂，2015年被FDA批准用于治疗甲状腺癌，可抑制VEGFR2和VEGFR3，FGFR和PDGFR等多个靶点。在日本和韩国进行的II期临床试验结果显示，经乐伐替尼治疗后，四分之三（36例/46例）的患者肿瘤缩小，中位进展时间为7.5个月，总生存期为18.3个月。而索拉菲尼当初的II期临床试验是中位无进展生存期4.2个月，中位总生存期9.2个月。因此又说乐伐替尼有望超越索拉菲尼。与癌共舞论坛上，有患者分享使用该药的经验，总之还是很不错的。II期临床试验结果不错，因此乐伐替尼正在进行一项全球多中心的III期临床试验，与索拉菲尼随机对照。期待其结果早日被报道。Brivanib Alaninate (BMS-582664)是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，靶点是VEGFR和FGFR。该药的II期临床试验数据是：进展期肝细胞癌一线治疗的中位总生存期为10个月，经过治疗的患者二线使用该药的中位总生存期是9.8个月。Brivanib 的III期临床试验数据也已经披露，中位总生存期为9.4个月，安慰剂组的中位总生存期是8.2个月。中位疾病进展时间为4.2个月，而安慰剂组是2.7个月。该药的副作用是高血压（17%），疲劳（13%），低钠血症（11%），食欲下降（10%）。Brivanib目前正在进行的一项III期临床试验，是与索拉菲尼对比用于肝细胞癌的一线治疗。另外还有临床试验是与化疗联合。贝伐单抗也称为阿瓦斯汀，是重组的人源化单克隆抗体，靶向VEGF，阻止肿瘤的血管生成。该药在肝细胞癌的一些数据是单独用药时，中位疾病进展时间为6.5个月，与EGFR靶向药物联合的客观响应率是10%。对于混合型肝细胞癌患者单独使用贝伐单抗的中位总生存期为15个月。贝伐单抗与化疗联合（吉西他滨、奥沙利铂、卡培他滨），客观响应率比单独使用贝伐单抗要好（10-20%），中位总生存期为9-10个月。舒尼替尼（索坦）是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括PDGFR。目前舒尼替尼正在被用于进行治疗肝细胞癌的II期、III期临床试验。中位总生存期是7.9个月，平均计量强度为66.6% VS 索拉菲尼（71.3%）。在三个II期临床试验里，舒尼替尼显示对进展期肝细胞癌有治疗效果。舒尼替尼的副作用也较多，有血小板减少症（29.7%），中性粒细胞减少症（25.7%），出血（37.1%），腹泻，因血小板减少症而导致的用药计量降低（6.7%），手足综合征（6.5%），中性粒细胞减少症（4.0%）。厄洛替尼（特罗凯）是针对EGFR基因突变的小分子抑制剂，厄洛替尼主要用于治疗存在EGFR基因突变的局部进展期的非小细胞肺腺癌。该药治疗肝细胞癌的I期临床、II期临床、III期临床试验在进行评估，数据偏差比较大，有的生存时间为15.6个月，有的则为6.8个月。吉非替尼（易瑞沙）也是EGFR靶点的药物，2006年的ASCO会议上，临床研究（E1203）结果显示吉非替尼治疗晚期肝癌未达到预期目标。Linifanib (ABT-869)是一种靶向PDGFR和VEGF的酪氨酸激酶抑制剂，正在进行临床II期、临床III期试验。评估其疗效和潜在的毒性等。卡博替尼（XL184）具有VEGFR2、c-MET和RET等多个靶点，是口服的小分子药物。一项入组41例患者的II期临床数据表明，卡博替尼治疗组的中位总生存期（OS）为15.1个月，发生了26例不良反应。III期临床将入组760例索拉菲尼治疗失败的患者。
Tivantinib (ARQ197)，是口服的以MET为靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，研究显示该药和索拉菲尼联用具有协同效应，即效果比单用索拉菲尼要好。临床数据表明MET是一项显著的预后因素，MET蛋白低的患者中位数OS为9个月，而MET高表达的患者中位OS为3.8个月，差异实在太大。但是MET高表达的患者应用Tivantinib治疗后的中位OS提升至7.2个月。显著优于安慰剂。III期临床试验将入组346例索拉菲尼治疗失败的进展期肝细胞癌患者。这里癌度提醒肝细胞癌患者，如果免疫组化显示c-MET高表达，请一定不要掉以轻心，可考虑使用MET靶点的靶向药物进行控制。由于肝细胞癌患者存在TSC1/TSC2的突变，TSC1/2是mTOR信号通路的负调控因子，如果这两个基因突变失去了功能，往往可能是mTOR信号通路开始上调表达，因此推测mTOR抑制剂如依维莫司、雷帕霉素等可能会起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。目前这一研究处在临床前期。阿帕替尼也称艾坦，是我国恒瑞公司生产的一款多靶点口服的血管内皮生长因子受体-2多激酶抑制剂。2014年报道的阿帕替尼一线治疗中国晚期肝细胞癌的II期临床结果表明该药具有潜在的生存获益。试验结果表明850mg组中位进展时间为4.2个月，750mg组中位进展时间为3.3个月。但是两组的中位总生存期分别为9.7个月和9.8个月，中位总生存期区别不大。注意，中位总生存期是一个平均值，癌度听说有参加阿帕替尼实验组的患者，使用了2年多的时间，这对于肝癌来说非常不错，但总体效果是因人而具有差异。阿西替尼也是一款口服的抗血管生成的靶向药物，靶点非常的多。最近的研究显示阿西替尼与TACE（经肝动脉化疗栓塞）联合治疗肝细胞癌安全有效。由于经过TACE治疗的肝细胞癌血浆和肿瘤组织中经常见到血管内皮生长因子水平增高，因此联合阿西替尼正好协同抑制肿瘤。一项单臂II期临床研究入组了50例肝细胞癌患者，患者TACE手术后第5周使用阿西替尼（每次5mg，每日两次），两个月评估一次，如有适合的患者再次使用TACE治疗，TACE前后24小时停用阿西替尼。疾病进展中位时间为10.4个月，入组患者的中位总生存期（OS）为15.9个月，2年总生存率达41.9%。以经过修订的RECIST标准评估，完全应答率达到38.6%，部分应答的患者比例是29%，20%的患者病情稳定。其中高血压患者的总生存率较高，即抗血管生成的靶向药物如产生了高血压说明产生了应答。经肝动脉化疗栓塞与阿西替尼的联合治疗安全有效，二者存在协同作用。有较高的肿瘤应答率和显著的肿瘤坏死率，是否其他抗血管生成的靶向药物与经肝动脉化疗栓塞联合也具有协同作用呢？这个是值得思考的。毕竟肝细胞癌的多数靶向药物都是抗血管生成的，而且不同药物的效果因人而异，如加上TACE或者可能会更好。帕唑帕尼为一个口服的多靶点激酶抑制剂，一项I期临床试验评估了帕唑帕尼对于肝细胞癌的疗效和耐受性。27名亚洲患者中，19名患者（73%）对帕唑帕尼存在部分应答或者疾病稳定，展示出潜在的疗效。有需要的读者可参见参考文献8。帕唑帕尼的600mg较为安全有效，这一剂量被选择进行后续的临床试验。来那度胺的II期临床试验入组了40例进展期的肝细胞癌患者，患者之前接受索拉菲尼治疗进展或者不能耐受副作用。每个治疗周期28天，1-21天里患者每天口服来那度胺25mg，直至病情进展和不能耐受。15%的患者部分响应，两名患者的病情没有进展，维持时间为36个月和32个月。平均疾病进展时间为3.6个月，中位总生存期为7.6个月。这项研究证明了来那度胺的潜疗效在，对于部分可耐受的患者效果是非常好的（详细见参考文献6）。但是该药在肝细胞癌的作用机制，以及判断疗效的生物标志物需要进一步研究。西地尼布（AZD2171），该药也是抗血管生成的靶向药物。一项肝细胞癌的II期临床试验表明，使用的口服剂量是30mg/每天，每个治疗周期是28天。结果表明中位PFS为5.3个月，29%的患者病情稳定，中位总生存期（OS）为11.7个月。主要的副作用是疲劳（46%），低钠血症（29%），高血压（29%）和高胆红素血症（18%），详细参见文献7。研究者认为西地尼布对于进展期肝细胞癌具有初步的疗效，后续需大样本试验进一步确定。Refametinib是MEK的抑制剂，一项II期临床研究MAPK信号通路的激活抑制剂，但肝细胞癌的RAS突变频率很低，大概只有3%左右。在肝细胞癌中，FGF19/FGF4信号通路活性异常，则使用FGFR4抑制剂，临床试验也在进行中。2015年的ASCO会议上，一项研究报道显示纳武单抗（Opdivo）治疗肝细胞癌的响应率近20%。包含42名入组患者的临床试验数据表明，有8名患者达到完全或部分响应（2名患者完全消失，6名患者显著地缩小）。对PD-1的治疗反应持续时间超过了9个月（8名应答患者的7名超过了9个月），48%的患者肿瘤生长稳定，最长的稳定时间超过了17个月。62%的入组患者的生存期超过了12个月。首次证明的PD-1药物在肝细胞癌中有效。目前针对肝细胞癌的PD-1三期临床试验正在进行中。至于肝细胞癌患者如果使用PD-1靶向药物，是否值得做免疫组化来检测PD-L1的蛋白表达水平，目前癌度没有查到相关的数据，不过有文献报道PD-L1高表达的患者预后不是很好。1、http://www.cancer.gov/types/liver/hp/adult-liver-treatment-pdq2、Ingle PV, et al., Ther Clin Risk Manag. 2016 Mar 16;12:445-55. 3、Schulze K, et al., J Hepatol. 2016 Jun 1. pii: S0168-8278(16)30249-5.4、El-Khoueiry AB, et al., CA209-040. J Clin Oncol. 2015 (suppl; abstr LBA101).5、Finkelmeier F, et al., Eur J Cancer. 2016 May;59:152-9.6、Safran H, et al., Am J Clin Oncol. 2015 Feb;38(1):1-4.7、Zhu AX, et al., Clin Cancer Res. 2013 Mar 15;19(6):1557-66.8、Yau T, et al., Clin Cancer Res. 2011 Nov 1;17(21):6914-23.
