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叶酸转运机制

胃肠道

叶酸在胃肠道的吸收主要通过两种转运体。

质子藕合叶酸转运体（PCFT）：位于肠道上段，且在酸性条件下发挥作用。有推测指出：在ASD群体中，有一部分患者由于存在胃肠道问题服用药物例如质子泵抑制剂可能会改变肠道酸碱性从而影响PCFT的功能。但是对服用质子泵抑制剂的成年人进行研究发现其没有改变成人血液中的叶酸水平，对于ASD儿童这一类型的研究还有待开展。

还原型叶酸载体（RFC）：位于肠道下段。叶酸通过PCFT、RFC进入肠上皮细胞，再由多重耐药性相关的蛋白3（MRP3）将其转运出肠上皮细胞进入门静脉。食物中的叶酸多为多聚谷氨酸盐形式，经肠道微生物的作用代谢成多种叶酸形式再通过RFC进行转运。

肠道是一个非常复杂多样的生态系统，有着各细菌、真菌以及病毒的宏基因组，与体内维生素的合成、免疫系统调节以及宿主体内代谢状态密切相关。研究表明，ASD儿童肠道内缺乏微生物多样性，同时双歧杆菌和普氏菌属的丰度明显降低，而这两类菌是肠道内合成叶酸的主要菌种，因此ASD儿童体内由肠道微生物产生的这一部分叶酸显著减少。在一项小样本的菌群移植的研究中发现，ASD儿童和成人在进行菌群移植后胃肠道症状明显改善且自闭症样行为也有所改善，同时肠道内双歧杆菌和普氏菌属丰度增加，值得我们思考和更进一步研究的是，临床效应的改善是否与叶酸水平的提高相关。

血-脑屏障

叶酸通过血脑屏障进入大脑内主要通过两种方式。

叶酸受体（FR）：叶酸受体有四种亚型：α、β、γ、δ，这里主要介绍α型叶酸受体（FRα）因其对于神经发育及脑叶酸缺乏症（CFD）起着重要作用。由于FRα对叶酸有着高亲和力因此它是主要转运方式。叶酸首先与位于细胞顶侧的FRα结合，随后经胞吞作用转运至基底侧细胞再释放入大脑中，这一转运过程属于主动转运，因此需要ATP供能。

还原型叶酸载体（RFC）：RFC是叶酸经血脑屏障转运至大脑中的另一方式，但是因与叶酸的亲和力较低其转运效率不如FRα。但是RFC在中枢神经系统中仍然扮演着重要角色，因为它是叶酸转运至神经元中的主要方式。

胎盘屏障

叶酸从母体转运至胎儿与人体内叶酸转运至大脑中类似，需要转运体。PCFT、RFC、FRα都是叶酸转运至合体滋养层的主要方式，RFC是叶酸从合体滋养层进入细胞滋养层从而进入胎儿血液中的主要方式。但是研究表明，FRα仍然是这一过程中的主要转运方式，一旦切断这一转运方式会导致胎儿体内叶酸水平明显减少。

叶酸通路中与ASD相关基因突变

研究表明，还原型叶酸载体(RFC) 基因80G>A多态性会增加ASD患病风险。DHFR多态与ASD相关，从而降低酶的活性减少THF的生成（具体通路见上一篇）。同时，MTHFR基因多态性，C677T与A1298C相较于典型发育儿童，ASD儿童中更为常见。

待续

参考文献：Richard E Frye, John C Slattery & Edward V Quadros，Folate metabolism abnormalities in autism: potential biomarkers. Biomark. Med. (2017) 11(8), 1–13