解码生命 守护健康

 

2014年初，劳拉·布瑞利（Laura Brealey）到新加坡探望女儿的时候，不小心在地板上滑倒，髋骨骨裂。她进行了髋骨置换手术，在此过程中，医生发现她的呼吸声有点不对劲，于是建议她到呼吸科检查一下。在女儿的劝说下，她回到伦敦做了检查，结果被告知患有肺癌。

 

医生迅速采取治疗措施。同年8月，布瑞利的一部分右肺被切除，并接受了放疗和化疗。肿瘤消失了，情况看起来很乐观。但第二年夏天，她的肋骨开始疼痛。

 

癌症死灰复燃。

 

2016年4月，我在病房里见到了布瑞利，她正要开始注射一种名为Nivolumab的新药。她的医生、年轻的肿瘤学家查理·斯旺顿（Charlie Swanton）希望这种药物能奏效。在做注射前的准备工作时，斯旺顿也在考虑，如何才能控制肿瘤压迫布瑞利肋骨神经所导致的剧痛。“这对劳拉来说很难接受。”他说，“当我第一次对她说，她不能再去新加坡看女儿的时候……”

 

“……我惊得差点从椅子上摔下来。”她接过话头说。75岁的布瑞利留着白色的短发，一双蓝色的眼睛炯炯有神，你可能不会想到，她整个人看上去竟如此有精神。

 

“有人叫我‘打不垮的劳拉’。我很喜欢运动，以前常去健身房，做水下有氧运动，练健身操，做园艺。现在，我只能躺着，这感觉太糟了。”她怀念电影院，渴望再去新加坡，向往西伯利亚大铁路。当她提起阻碍了所有这些计划的肿瘤时，她的语气就像是在说一个犯了错的孩子。“它太顽固了。”她说。

 

癌症进化论

 

布瑞利的经历很具有代表性。最初的治疗似乎是消灭了肿瘤，但不管是外科手术、放疗、药物，还是不屈不挠的乐观精神，都无法阻止肿瘤复发，而且一旦复发，似乎要比以前更难治，就像她说的那样，太顽固。即便是专门针对致癌遗传缺陷的最新药物，也不能一劳永逸地阻止肿瘤卷土重来。

 

斯旺顿和越来越多的科学家认为，其中的问题在于我们长期以来忽略了癌症的一个基本特性：它会进化。这可能听起来有点奇怪。众所周知，动物、植物和微生物会进化，但癌症不是独立存在的有机体，而是我们身体的一部分。尽管如此，它也会进化，也会不断适应新的挑战。

 

 

按照传统观点，癌症的产生是因为一个细胞不断突变，直至摆脱抑制其生长的制衡机制，进而不受控制地增殖，最后变成肿瘤。这一线性过程就像是那幅著名的人类进化图（黑猩猩从左至右逐渐进化成人类）的癌细胞版本。但这两幅图都是错的。

 

实际上，肿瘤包含很多不同的突变细胞，各自独立突变。一个区域可能开始加速生长，而另一个区域可能才刚刚避开免疫系统。随着时间的推移，适应力最强的血统会产生更多的后代，逐渐占据主导地位，这便是达尔文自然选择学说的精髓。所以，忘了那个线性过程吧。更恰当的示意图应该是一棵树，从最初的树干逐渐长出众多分支。

 

1837年，达尔文在他的笔记中画了一棵树，用来表示不同的物种如何从一个共同的祖先进化而来。他也可以这样描绘肿瘤的诞生。

 

 

有了这种认识，便可在一定程度上理解为何癌症如此顽固、如此难治。医生常常通过活检来诊断癌症，但单一样本可能会错过几厘米之外的重要突变，其预后意义也许大为不同。当我们利用药物或通过放疗攻击肿瘤时，相当于是创造了一个强有力的、人造的自然选择过程，实际上培育了更加顽固的肿瘤。这便是复发的原因。

 

“我们日以继夜地治疗病人。刚开始的时候，化疗对病情有帮助。”斯旺顿说，“但渐渐地，癌细胞对很多药物产生了抗药性。只有达尔文的自然选择说才能解释，肿瘤为什么总是领先医生一步。”

 

著名生物学家西奥多修斯·杜布赞斯基（Theodosius Dobzhansky）曾说，“如果不从进化的角度来思考，生物学的一切都将无法理解。”如今，癌症研究人员正在吸取这个教训。他们希望通过了解癌症的进化方式，在癌症行动之前做出反应，进而终止、改变甚至提前预防癌症的进化。

 

2013年，斯旺顿启动了一项名为TRACERx的研究，即“通过治疗过程追踪癌症进化”。该研究涵盖了两百多名合作者，投入数百万美元，旨在弄清肺癌的进化过程。斯旺顿的团队随访了850名患者的治疗过程，在不同的时间点（从诊断到治疗，再到治愈或复发），提取肿瘤样本。然后，他们利用这些信息，研究癌症如何进化，如何影响患者的病情，以及如何发现并抑制这些进化。

 

布瑞利是参加TRACERx的第39位患者，我见到她时，看得出，她精心打扮了一番。她举起脖子上的白色石质项链，上面有一颗树的图案。“瞧，我正戴着生命之树。”她说。

 

“真应景！”斯旺顿高兴地说。

 

“也许这是个好兆头。”她说。

 

进化的癌细胞

 

癌症会进化的观点并不是头一次有人提出。1976年，癌症研究人员彼得·诺威尔（Peter Nowell）在权威杂志《科学》上发表了一篇文章，题为《肿瘤细胞群的克隆进化》。这是一篇充满预见性的文章，其中的许多看法后来都被研究人员所证明。“我们应该进行更多的研究，弄清肿瘤的进化过程，在癌症进入晚期前，控制其进化。”他写道。

 

但他的建议没有引起重视，因为提出的时机不对。上世纪70年代，新兴的分子生物学异常火爆，科学家纷纷利用新技术，对细胞展开细致入微的研究。很多生物学科被分成了不同派别，研究微小细胞和分子的人与研究整个有机体的人被隔绝开来。而癌症研究人员就属于前者，进化生物学家则属于后者。

 

麦尔·格里夫斯（Mel Greaves）是个例外。他是英国癌症研究所进化中心的主任，上世纪60年代曾就读于伦敦大学学院，当时他所在的院系十分重视研究进化法则。导师告诉他，身体内的细胞也会经历自然选择，就像物种内的个体一样。

 

所以，当他看到诺威尔的文章时，他深受启发。“我当时想，这一点非常重要。这就是癌症的运作方式。感觉就是如此。我开始从那个角度思考我所做的一切。”他说。

 

格里夫斯在研究儿童白血病的过程中，始终抱有这一想法，但直到世纪之交，才得以付诸实践。当时，新技术的出现使他可以有效地对个体癌细胞进行基因测序。2010年，格里夫斯团队利用基因测序工具，研究了30名白血病患者。在每位患者身上，他们识别了200个癌细胞的突变，并进行比较，看看这些细胞之间有什么关联。

 

“一比较，我们就看到了树状结构。”他说，“你可以发现最简单的那个细胞，找到它的后代，以及后代的后代。不到两年，所有人就都在做此类研究了。”

 

例如，2012年，斯旺顿和同事从一位肾癌患者身上，切下一个拳头大小的肿瘤，发现它存在类似的树状结构。即使用肉眼观察，不同之处也非常明显。“它是一大块没错，但你可以看见一个个不同颜色的结节。”团队成员马科·格林杰（Marco Gerlinger）回忆说，“有些地方出血更多。有些呈淡黄色半透明状，因为它们储存了脂肪。还有一些是褐色，显得非常稠密，因为它们没有血管。”

 

 

在研究这个肿瘤时，格林杰和斯旺顿发现，这种肾癌自成一种体系。某一端的细胞突变不同于另一端的细胞突变，也不同于扩散到该患者体内其他地方的继发性肿瘤。在斯旺顿发现的128种突变中，只有三分之一在这位患者的各个肿瘤中被找到，还有四分之一独属于一个部分。他们研究的另外三例肾癌也是如此。

 

其他研究者在食道癌、肠癌、脑癌、乳腺癌等癌症中，也发现了同样的特点。“每位病人同时患有几种本质上不同的癌。”格里夫斯说，“对白血病来说，有3到20种。天知道肺癌有多少种。”

 

在这些发现的推动下，癌症研究也开始“进化”。大型癌症研究会议的主旨演讲和整个会期都用来讨论癌症的进化问题。格里夫斯说，“只能说，癌症就是这样。到目前为止，我们还不了解癌症的本性。”

 

“我并不气馁。”他笑着说，“现在我们总算知道了，治疗为什么会失败，癌症为什么如此难治。这就像细菌的耐药性。癌症会迅速进化，我们要跑得比它快，才能打败它。这是一场进化意义上的军备竞赛。”他说，有了这种认识，就成功了一半。剩下的一半是弄明白如何去破解它。

 

进化的疗法

 

 

第一代抗癌药物会攻击任何快速增殖的东西。但在人类基因组的测序工作完成后，研究人员发明了更加精准的武器。他们寻找那些突变后能助长癌症的基因，然后研究出专门攻击这些基因的药物。

 

这种“靶向疗法”意在开启个体化治疗的新时代，但英国癌症研究所的肿瘤专家乌代·班纳吉（Udai Banerji）说，“虽然患者的反应很是让人欣慰，但这些药物治不好癌症。它们起初效果很好，然后在九个月到两年内，患者就会产生耐药性，”鲜有例外。

 

至于为何如此，格里夫斯、斯旺顿等人发现的癌细胞多样性正是原因所在。一种药物也许可以消灭大多数癌细胞，但如果幸存下来的少数癌细胞包含了可以抵抗这种药物的突变，它们将增殖再生。癌症围绕着这种药物进化，于是，肿瘤复发了。

 

更糟的是，肿瘤多种多样，因此靶向疗法可能只会杀灭其中一部分，剩下的都是基因特性不同的细胞，它们会生长出新的肿瘤。靶向疗法很强大，但癌症是一个有很多靶心的靶子，每当受到攻击时，就会转移位置。

 

“这种认识促使我改变了思考方式。”研究靶向疗法的都灵大学肿瘤学家阿尔伯托·巴德利（Alberto Bardelli）说。我们不是要寻找特定的癌症基因，而是“要瞄准肿瘤的进化，这样我们的进步速度会更快”。

 

首先，了解癌症的进化过程有助于研究人员找对目标。一些突变发生在肿瘤早期，继而出现在所有癌细胞中，这被称为主干突变。后来发生的其他突变，会出现在一小部分癌细胞中，被称为分支突变。

 

“如果你把突变作为攻击目标，务必要瞄准主干突变。”格里夫斯说，“否则，你只是在修剪枝丫，反而会刺激它生长。”Gleevec是世界上最有效的靶向药物之一，其药效原理就是把白血病的一种主干突变作为攻击目标。这种突变几乎总是发生在白血病的最初阶段。“Gleevec会攻击所有癌细胞，这就是它为什么疗效出众的原因。”格里夫斯说。

 

其他科学家已经开始识别其他癌症的主干突变。攻击主干突变肯定比劈砍枝丫更有效，但这依然没有改变肿瘤可以适应和重生的事实。更好的方法也许是结合使用多种靶向药物，用一种药物攻击已经存在的突变，用其他药物攻击可能发生的突变。很多癌症都涉及EGFR基因的突变，而一种名为Cetuximab的药物则专门抑制这种基因。

 

面对Cetuximab，肿瘤最初会缩小，但不可避免地会反弹，这多是因为MEK基因的突变。通过Cetuximab和MEK抑制剂的结合使用，巴德利治愈了老鼠的肠癌，并且没有复发。他切断了肿瘤通常的进化逃生路线，主动防止其产生抗药性，而不是被动作出反应。Lee Moffit癌症研究中心的罗伯特·盖滕比（Robert Gatenby）和同事们曾说，“这是国际象棋，不是打地鼠。”

 

但肿瘤专家班纳吉认为，这种方法在实际应用中可能不会奏效，因为联合用药会使化疗的副作用过大，在杀灭肿瘤的同时，也会要了患者的命。“我们研究了多种联合用药方案，但所有组合都行不通。”他说，“这种方法改变不了游戏规则。”他们的对手恰恰是进化本身，这是最危险的敌人，你每次一有动作，它就会还击。

 

英国化学家莱斯利·奥格尔（Leslie Orgel）曾说，“进化比你我更聪明。”癌症的进化无可避免，与其去阻止它，倒不如改变它的进化方向，这样或许更有效。

 

“任何进化都是有代价的。”班纳吉的同事安德里亚·索托里瓦（Andrea Sottoriva）说，“直立行走后，我们解放了双手，但我们就跑不过狮子了。”同样，某种突变可以使癌细胞产生抗药性，但它或许也会减慢癌细胞的增殖速度。

 

 

这意味着，耐药细胞只有在面对特定药物时，才会比易感细胞表现得更好，而在正常情况下，它们的竞争力比不上易感细胞。医生也许可以利用这个弱点，采取多波次治疗手段。用一种药物攻击肿瘤，易感细胞死亡，耐药细胞开始生长，然后停止用药，让易感细胞恢复，如此循环。

 

这种“适应性疗法”的目标不是消灭肿瘤，而是让它保持平衡。盖滕比在患有乳腺癌的老鼠身上尝试了这种方法。通过改变药物剂量，他成功地控制了肿瘤的生长，只是每次治疗需要间隔几周。

 

我们甚至有可能把癌症诱入陷阱。当肿瘤对药物产生适应性时，通常只是少数癌细胞产生抗药性，并重新“播种”。这意味着在一段时间内，肿瘤会从一个具有基因多样性的大块组织，变成一个只有单一基因的小球。如果这些癌细胞全都对第二种药物易感，而且研究人员可以预测到这种易感性，他们可以先利用一种药物给肿瘤设个陷阱，然后把再用另一种药物把癌细胞一网打尽。

 

班纳吉和索托里瓦正在测试这一方法，他们对癌细胞相继使用不同药物，看看能否把一个具有基因多样性的肿瘤，变成一个对某种药物完全没有招架之力的肿瘤。“如果能治愈，那当然很好。”索托里瓦说，“但如果能把癌症变成一种可以控制的慢性病，就像艾滋病一样，我觉得也不错。要是能让一位古稀老人晚30年再生病，这绝对是件好事。”

 

其他科学家则把目光对准了进化过程本身。斯旺顿发现，一些肾肿瘤的主干突变来自于参与修复DNA损伤的SETD2基因。“像这样的基因维持着基因组的完整性。”他说。SETD2基因突变不会直接导致癌症，但会使细胞丧失修复自身DNA错误的能力，从而加快进一步的突变。换句话说，SETD2基因突变会加快细胞的进化速度。将SETD2作为重点目标，或许会减缓癌症的进化过程。

 

说不定，即便像阿司匹林这样的简单药物，也能起到作用。我们已经知道，这种药物能降低肠癌、食道癌和胰腺癌的风险。原因之一也许在于，它阻止了肿瘤的早期进化。在对巴雷特食管病（常常导致食道癌）患者进行的一项研究中，亚利桑那州立大学的卡洛·梅利（Carlo Maley）发现，当患者没有服用阿司匹林时，突变速度比服用这种药物时快了13倍。

 

“这项研究的样本还很小，只有13名患者。我希望在更多的患者身上证明这一点，其中半数患者被随机分配阿司匹林。”梅利说。他还指出，在进化开始之前就阻止它（以及在产生耐药性之前预防癌症），这种想法是正确的。“我们不是要打败进化，而是要控制它。我觉得这是可行的。”他说，“癌症领域目前仍然以治疗为主，但我们应该专注于预防。应该在它变得严重之前，插手干预。”

 

 

布瑞利在去年11月去世。“她非常坦然，她总是TRACERx项目最热心的支持者之一。我们都很想念她。”斯旺顿说，“癌症仍然是一种可怕的疾病。尽管开展了这项研究，我们还是没有把生存率提高到我所希望的程度。”作为一名普通人，每一个生命的逝去都令斯旺顿感伤，但他仍然希望，像布瑞利这样的患者能为他和同事们提供所需的信息，让他们在对抗癌症这个不断进化的敌人时，拥有更大的优势。

 

如今，TRACERx项目的初期成果终于发表在两篇论文上。在第一篇论文中，研究团队分析了他们招募的前100位患者（其中包括布瑞利）。他们再次发现，每个肿瘤都自成一个体系。总的来看，他们发现的突变中，三分之一是分支突变，仅限于肿瘤的特定部分。有些患者只有几个分支，而其中一位患者有2310个分支。

 

这些突变就像书籍上的错别字，但研究团队还发现了更大规模的染色体重排，相当于整个段落被复制、删除或重排。平均来看，这些大规模重排影响了肿瘤的半数基因。重排程度高的患者，其复发的几率比重排程度低的患者高出五倍。“我们没有想到，从前100名患者身上，我们就发现了与临床对应的东西。”TRACERx项目的肿瘤学家马里亚姆·贾玛尔-汗贾尼（Mariam Jamal-Hanjani）说，“肿瘤的染色体越混乱，癌症复发的几率就越大。”

 

“肺癌极为复杂。”斯旺顿说，“它比肾癌更加不稳定。”更糟的是，这种不稳定性可以改变肺癌的进化过程，改变主干突变，而主干突变本应出现在肿瘤各处并保持稳定。也就是说，随着肺癌的进化，主干可能变成分支，这意味着，攻击主干突变也许没法消灭肺癌。

 

不过，斯旺顿还是看到了希望。他的团队发现，许多大规模的染色体重排都归咎于APOBEC基因编辑酶家族。APOBEC酶通常参与免疫反应，但在肺癌和其他几种癌症中，它似乎一反常态，提供了斯旺顿所谓的“癌症进化诱变燃料”。

 

即便是在重度吸烟者身上，比起烟草中损伤DNA的烈性化学物质，APOBEC酶导致的突变甚至要更多。“世界各地有多项研究都把APOBEC酶作为目标，试图以此阻止癌症进化。”斯旺顿说，“这让我感到非常高兴。”

 

这类研究要取得成果，可能需要很长时间，但癌症会不断进化的观点正逐渐被接纳，并且已在改变着癌症的治疗方式。

 

目前的情况通常是，诊断时，医生会对患者的肿瘤进行一次活检，然后根据活检样本确定治疗方案，即使肿瘤复发，也是参照原来的样本进行治疗。这就像使用过去十年的股票信息来指导以后的投资。

 

“我们认为，根据过去的肿瘤样本制定治疗方案，这对患者很不利。”斯旺顿的同事萨姆拉·图拉伊利克（Samra Turajlic）说，“我们现在想知道最新、最具代表性的病情进展。”

 

但活检做不到这一点，你总不可能时不时地剖开患者的身体，一次又一次地切取肿瘤样本。而且正如斯旺顿的研究所示，你需要从不同部位切下几个样本，这样才能真正了解肿瘤的基因多样性。幸好，我们还有另一个选项。

 

 

癌细胞死亡时，它们的DNA片段会释放到宿主的血液里。这种循环肿瘤DNA（ctDNA）就像是癌症的实时自传，可以通过“液体活检”获取肿瘤整体的快照，不需要开刀切片。在对多种癌症进行的数十项研究中，研究人员发现，这些自由漂浮的癌细胞“亡灵”能揭示肿瘤有多大，是否会复发，以及是否产生了耐药性。

 

在第二篇TRACERx论文中，斯旺顿的团队提到，ctDNA也能提供关于肺癌的重要信息。某些情况下，患者在接受手术后，体内的ctDNA水平会迅速升高，这表明，尽管他们接受了化疗，肿瘤仍在反弹。此外，自由漂浮的ctDNA还可以揭示新的分支突变的存在，说明肿瘤在CT扫描下变得可见之前的几个月，它就已经开始复发。ctDNA可以作为标记物，以实时的方式揭示癌症是如何进化的。它还可以揭示那些抑制癌症进化的举措，效果究竟如何。

 

但其中也有一些问题，比如，现在的ctDNA测序技术仍过于昂贵，无法在临床上频繁使用，技术的灵敏度也不够，难以发现处于最初阶段的癌症。除此之外，对于ctDNA能在多大程度上反映出肿瘤的整体情况，我们也不是很清楚。不过，斯旺顿认为，这些障碍是可以克服的。“今后十年，我希望看到ctDNA作为一种常规技术手段，在空间和时间上持续监控癌症，并相应地调整治疗方案。”他说。

 

五年前，斯旺顿曾患上肾癌，他为此悲观过，也曾感到不安。但就像他研究的癌症会反弹一样，斯旺顿如今也重整旗鼓。“当我们第一次踏上这条路的时候，我其实很沮丧，但现在，已完全不是这样了。”他说，“过去几年里，我变得很乐观。如果你能够了解并接受癌症的复杂性，你就可以对付它。”

 

翻译：于波

来源：The Atlantic