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PDGFRA/B

星期二

2017年8月29日

血小板衍化生长因子及其受体过度激活和异常表达可诱导肿瘤新生血管的形成，直接或间接地促进肿瘤细胞增殖与迁移，因此以PDGFR为靶点的靶向治疗是现阶段研究的热点。

PDGFRA及PDGFRB分别编码血小板源性生长因子受体α（PDGFRα）和血小板衍生生长因子受体β，其中PDGFRα 和PDGFR β属于III类酪氨酸激酶受体家族的成员，通过与血小板源性生长因子（PDGF）四种不同的亚型：PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C和PDGF-D相结合，引发酪氨酸残基二聚化和磷酸化，并激活下游信号通路，包括RAS/MAPK、PI3K/Akt和PLC-γ。

血小板衍生因子（PDGF）及其受体与癌症发生有关，PDGFR（PDGFRA/B）信号通路异常激活能够调节肿瘤或基质微环境参与恶性肿瘤的转移。PDGFR激活导致细胞内信号通路的活化，促进细胞的生存、增殖、迁移和侵袭。PDGFR表达可通过上皮间充质转化（EMT），促进乳腺癌、肝癌、胰腺癌等上皮肿瘤的转移过程，且PDGFR高表达与更高的肿瘤TNM分期，病理组织学分级和较差的预后相关。

PDGFRA功能获得性突变会导致PDGFRA受体酪氨酸激酶产生不依赖配体及其下游信号的持续激活以促进肿瘤生长。

FDA已经批准PDGFRA单抗Olaratumab，以及多种可靶向PDGFRA/B的多激酶抑制剂用于多种肿瘤治疗，如伊马替尼、舒尼替尼、尼洛替尼、培唑帕尼、普纳替尼、瑞戈非尼、索拉非尼。众多临床研究显示PDGFRB融合变异的恶性血液疾病中使用伊马替尼治疗具有一定效果。

FDA已批准伊马替尼用于治疗PDGFR基因重排相关的成人骨髓增生异常综合症/骨髓增生性疾病（MDS / MPD）。软组织肉瘤NCCN指南（V1. 2017）指出：大多数携带PDGFRA基因突变的胃肠道间质瘤（GIST）患者对伊马替尼治疗有响应，但PDGFRA D842V突变是一个例外；GIST患者的伊马替尼耐药多由KIT基因或PDGFRA基因的二次突变导致，对于伊马替尼耐药或不耐受的GIST患者，可选用舒尼替尼治疗；对于伊马替尼和舒尼替尼治疗进展的GIST患者可选用瑞戈非尼治疗。