药物代谢与基因多态性浅谈

2017-09-04 17:01:23天津市医药科学研究所

早在20世纪50年代，人们就发现，不同的遗传背景会导致药物反应的差异。20世纪末，随着分子生物学、分子遗传学的发展和人类基因组计划的顺利实施，人类基因的多态性不断被发现和证实，人们认识到人体的许多基因参与药物的体内过程，某一药物在体内的反应和代谢涉及到多个基因的相互作用。

一、药物代谢机制

所有进入机体的药物均主要在肝脏（次为小肠）经过Ⅰ相反应（氧化还原、水解反应）和/或Ⅱ相反应（结合反应）代谢降解。Ⅰ相反应的形式有多种，包括脂肪酸化合物氧化、芳香族化合物羟化、磺氧化、N-氧化或N-羟化、N/O/S-去烷基化、去卤素化以及氧化或还原。Ⅰ相反应的结果分别为代谢物失活；代谢物与母体等效，如氟伏沙明→去甲氟伏沙明；代谢物增效，如氯沙坦→E-3174；代谢物毒性增加，如对乙酰氨基酚→N-乙酰基苯醌亚胺(NAPQI)；以及前体药物转变为活性型，如可待因→吗啡。Ⅱ相反应的结果，主要是将非极性代谢物与甲基、乙酰基、磺基、葡萄糖醛酸以及谷胱甘肽等结合后，转变为极性代谢物而易从肾脏排泄。大多数药物是先经Ⅰ相反应再经Ⅱ相反应后消除，少数药物只经过Ⅰ相反应或Ⅱ相反应后消除。最终代谢物由非极性化合物转变为极性化合物排出体外。

参与Ⅰ相反应最重要的酶是细胞色素氧化酶（CYP₄₅₀），这是一个超家族药酶，迄今已知人体有57个家族，17个亚族，约221种酶。其他还有环氧化酶、脂肪酶、水解酶、乙醇(醛)脱氢酶、氨基氧化酶等；Ⅱ相反应有N-乙酰基转移酶2（NAT2）、尿核苷二磷酸葡萄糖苷酰转移酶（UGT1A1）、硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）、甲基转移酶、磺基转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽转移酶等。因CYP₄₅₀酶系既多又重要，故常将其作为所有酶系的代表而简称为药酶。

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二、何谓基因多态性

基因DNA序列的变异可使其编码的药酶缺失，导致表达与活性的增加或降低。基因的多态性最常见的形式是SNP，即单核苷酸多态性。SNP是指同一位点的不同等位基因之间个别核苷酸的差异或只有小的插入、缺失等。SNP主要从两个方面导致人类个体的多样性，一是编码区SNP(cSNP)，cSNP可以改变基因的编码，使得基因表达的蛋白质中某些氨基酸发生变化而影响其功能；二是调节区SNP(rSNP)，它往往影响基因的表达和调控，使得基因的表达量产生变化。

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（一）、药物代谢酶基因多态性

药物代谢体内过程的第Ⅰ相需有药物代谢酶的催化，其中最主要的代谢酶是细胞色素P₄₅₀(CYP)酶系。目前已发现至少有53个CYP基因和24个假基因，其中有显著意义的遗传多态性的酶有CYP_3A4，CYP_2D6，CYP_2C19，CYP_1A2，CYP_2E。催化第Ⅱ相反应的酶主要是硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）、N-乙酰基转移酶（NAT）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）等。这些酶的基因差异影响到酶的作用时，就会影响药物的疗效和不良反应。例如，抗高血压药异喹胍，由于基因变异会导致慢代谢，在英国一项临床试验中，使用异喹胍治疗高血压时引起一名病人死亡，其后发现这名病人对这种药物几乎不能代谢。CYP_3A4是代谢药物最多的一种代谢酶，它代谢目前市场上55%的常用药物，如乙酰氨基酚、卡马西平、洛伐他汀、硝苯地平、长春碱等。现已发现CYP_3A4的变异体近20种，不过能导致个体对药物反应改变的不多。CYP_2D6是代谢药物种数仅次于CYP_3A4的代谢酶，可代谢异喹胍、丙咪嗪、氯氮平、可待因、苯乙双胍、普罗帕酮、β-受体阻滞药等常用药物。CYP_2D6变异体已超过70种，其中15种SNP可导致无功能的产物，8种引起移码突变，2种引起剪接缺陷，5种错义突变造成翻译提早终止或活性位点改变，但也有相反的，可引起酶活力增加。

（二）、药物受体基因多态性

药物受体基因的多态性与药物的作用密切相关。最重要的药物受体是G蛋白偶联受体，它的种类很多。β2-肾上腺素受体是其中研究较多的一类。它的3种多态性（Arg16Gly、Gln27Glu、Thr164Ile）可改变受体功能。5-羟色胺（5-HT）是一种神经递质，参与许多正常生理活动，5-羟色胺载体基因启动子的多态性可引起该载体基因表达异常，从而影响到某些与5-HT有关疾病治疗的反应。维生素D受体（VDR）为细胞内受体，是一种配体依赖性核转录因子，VDR基因多态性与骨质疏松症、关节炎及前列腺癌等疾病的发生有关。

（三）、药物转运基因和疾病通路基因多态性

许多药物是通过细胞膜上的载体主动转运而进入体内的。P-糖蛋白是一种重要的膜载体，它是由MDR-1基因编码的ATP依赖性跨膜外流泵，可从细胞内向外泵出某些药物或其代谢物，这些药物包括抗肿瘤药、地高辛、环孢素A等。致病基因本身发生突变也可导致机体对药物的反应发生变化，但其机制尚不清楚。

三、基因多态性对药物代谢的影响

基因多态性对药物代谢有明显影响。在个体之间的这种单核苷酸多态性差异大约是1%到0.1%，只要单基因变异在人群中发生率>1%，即可称为遗传多态性。它们的存在使变异等位基因之间有可能产生纯合子，杂合子等多种遗传多态性的形式：如由2个野生型（Wild-type，功能正常）或1个功能正常、1个部分正常的CYP_2D6等位基因编码的“正常型”CYP₄₅₀，前者可称为纯合子广泛（快）代谢型药酶，后者称为杂合子快代谢型药酶，二者均可简称快代谢型，为正常人所具有，约占人群的75%~85%，这类人群在标准剂量时即有较好的反应；由1个野生型和1个变异型等位基因；或1个有活性、1个无活牲；或1个无活性，1个有部分活性的CYP_2D6编码的CYP₄₅₀，功能稍欠完整或略有减弱，即为中间型代谢药酶，又称杂合子代谢型药酶，在人群中占30%~50%，这类人群在略低于平均标准剂量下，即可获最佳疗效，从临床意义看，因两者所致影响差别不大，故现在多将此合二为一。由2个变异型等位基因(Variant alleles，功能减弱或缺失)编码的“无活性或缺失的”CYP₄₅₀，即称为纯合子慢代谢型药酶，简称慢代谢型，约占人群的5%~10%。这类人群因代谢受阻，药物易蓄积体内而中毒。如由至少3个或更多、甚至几十个功能正常的野生型等位基因，通过一次复制或多次复制而成的基因，当然其所编码的CYP₄₅₀功能极强，故称为超速代谢型药酶，简称超快代谢型，在人群中占5%~10%。这类人群如仍给予标准剂量，则不能获得应有的效果，必须适当增加剂量。

近年来，基因多态性与疾病和药物相关性的研究广泛开展，进展很快。在检测技术方面正向高效、经济、小型化、综合化方向发展。相信，随着蛋白质组学研究的迅速发展并与药物基因组学研究相结合，将可从核酸和蛋白质水平互补地阐明遗传多态性与药物代谢之间的相互关系，越来越多的药物代谢个体差异与基因多态性的关系将被阐明。