编译：肿瘤资讯编辑部

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肺癌是肿瘤突变负荷非常高的瘤种，仅次于恶性黑色素瘤，但多数基因编译的生物学意义不明，临床上目前能作为治疗靶点的驱动突变非常有限。KRAS，TP53和EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的突变基因。本研究通过汇总分析4个辅助化疗临床研究中的患者，探索TP53/KRAS或TP53/EGFR共突变对早期NSCLC的预后作用和对辅助化疗对预测作用。

背景
 

肺癌是肿瘤突变负荷非常高的瘤种，仅次于恶性黑色素瘤，然而很多的基因变异可能并没有重要的生物学意义，目前仅少数基因被证实为驱动基因，有预测或预后价值。KRAS是NSCLC中第一个被发现的癌基因，KRAS突变主要见于第12和13号密码子，非鳞癌和吸烟患者常见。既往的研究显示，KRAS突变患者的预后较差。体外研究提示，RAS突变可能与耐药有关，然而这些研究结果并没有被临床试验的证实。抑癌基因TP53编码p53蛋白，TP53基因突变在NSCLC非常常见。据报道，腺癌中的突变率为39%-46%，鳞癌中为81%，大细胞癌为68%。TP53基因通过细胞周期阻滞，凋亡、衰老，控制代谢和DNA修复等机制在预防和抑制异常细胞生长上发挥重要功能。然而，关于TP53基因突变在NSCLC中的预后和预测作用的研究较少。EGFR敏感突变自2004年首次发现以来，是晚期NSCLC治疗相关的最重要的生物标志物。EGFR突变常见于腺癌和非神经内分泌大细胞癌，非吸烟人群，EGFR突变人群对EGFR-TKI治疗非常敏感。

虽然NSCLC中，多个驱动基因共存并不常见，其预后和预测作用也尚未明确。本研究汇总分析了4个辅助化疗临床研究的数据，旨在探索NSCLC中最常见的驱动基因（TP53，KRAS和EGFR）共突变对早期NSCLC的预后作用和对辅助化疗对预测作用。

方法

研究汇总分析了来自LACE中的3个顺铂辅助研究（JBR.10，IALT和ANITA）和CALGB-9633（卡铂辅助研究）中的3533例患者。主要研究终点为总生存（OS），定义为随机至任意原因死亡或最后随访日期。无疾病生存期（DFS）定义为随机至患者复发，任意原因死亡或最后随访日期。研究评估了TP53/KRAS或TP53/EGFR共突变的预测和预后作用。因为EGFR突变常见于腺癌，仅在腺癌患者中评估了TP53/EGFR的作用。依据患者的基因状态分为4组：WT/WT, WT/MUT, MUT/WT, 和MUT/MUT.

结果        

1. 患者特征

共入组4个研究中3533例患者，其中1534例可以进行TP53/KRAS联合分析，435例子，可以进行TP53/EGFR联合分析。最终，TP53和KRAS基因状态均明确的患者共1181例。相比于基因状态未知的患者，TP53/KRAS状态明确的患者中，女性比例更高，T2肿瘤更多，但两组患者的肿瘤分期无统计学差异。TP53/KRAS明确的患者中，突变状态如下：570例（48%）无突变，186例（16%）KRAS突变，376例（32%）TP53突变，49例（4%）TP53/KRAS双突变。

TP53/EGFR突变仅入组了腺癌患者，共404例患者基因状体已知。相比于基因状态未知的患者，两组患者临床特征无显著差异。TP53/EGFR明确的患者中，突变状态如下：260例（64%）无突变，31例（8%）EGFR突变，95例（24%）TP53突变，18例（4%）TP53/EGFR双突变。 

2. TP53（WT和MUT）与KRAS（WT和MUT）的预后作用

在术后观察组中，TP53与KRAS不同突变状态组的OS无统计学差异，如图1A，DFS也无显著差异。

3. 腺癌患者中TP53（WT和MUT）与EGFR（WT和MUT）的预后作用

在术后观察组中，TP53与EGFR不同突变状态组的OS无统计学差异，如图1B，DFS也无显著差异。

图1.术后观察组患者的OS：A.TP53/KRAS联合分析；B.TP53/EGFR联合分析

4. TP53（WT和MUT）与KRAS（WT和MUT）的预测作用

如图2.所示，KARS突变患者从辅助化疗中的OS获益（HR=0.71[95% CI, 0.45-1.10]; P = 0.13）与TP53/KRAS均为野生型的患者的获益（HR=0.81 [95% CI,0.63-1.04]; P = 0.09; 交互检验，P=0.63）相比，无统计学差异。TP53突变的患者并没有从化疗中获益（HR=0.99 [95% CI, 0.75 -1.32]; P =0.97）。而TP53/KRAS双突变的患者，接受辅助化疗后的OS更差（HR=2.49 [95% CI, 1.10- 5.64]; P = 0.03）。因双突变患者的预后较差，辅助化疗患者中，4个不同突变组的OS差异具有边缘统计学意义（P=0.04）。在KRAS突变患者中，辅助化疗组有DFS获益（HR=0.62 [95% CI, 0.41 -0.92]; P = 0.02）；辅助化疗患者中，4个不同突变组的DFS差异具有边缘统计学意义（P=0.04）。

图2. TP53和KRAS不同突变状态患者接受辅助化疗和观察组的OS差异。A. 双野生型；B. TP53野生型，KRAS突变型；C. TP53突变型，KRAS野生型；D. 双突变型。

5. 腺癌患者中TP53（WT和MUT）与EGFR（WT和MUT）的预测作用

如图3.所示，EGFR突变患者从辅助化疗中的OS获益（HR=0.67[95% CI, 0.20-2.21]; P = 0.51）与TP53/EGFR均为野生型的患者的获益（HR=0. 67 [95% CI,0.46-0.99]; P = 0.05; 交互检验，P=1.00）相比，无统计学差异。TP53突变的患者并没有从化疗中获益（HR=0.89 [95% CI, 0.47-1.69]; P = 0.72），TP53/EGFR双突变的患者，也未能从辅助化疗中获益（HR=1.06 [95% CI, 0.23-4.94]; P = 0.94）。总体而言， 4个不同突变组患者从辅助化疗中的OS差异无统计学意义（P=0.86）。双野生型患者中，辅助化疗有DFS获益（HR=0.63 [95% CI, 0.45-0.90]; P = 0.01）；但4个不同突变组交互检验，DFS差异无统计学意义（P=0.74）。

图3. TP53和EGFR不同突变状态患者接受辅助化疗和观察组的OS差异。A. 双野生型；B. TP53野生型，EGFR突变型；C. TP53突变型，EGFR野生型；D. 双突变型。

结论

在可切除NSCLC中，TP53与KRAS或EGFR共突变并不是有意义但预后标志物。在接受铂类辅助化疗的患者中，TP53/KRAS双突变患者的预后最差，但因为这一组患者的样本量较小，仍需后续研究证实，TP53/KRAS双突变在辅助化疗和晚期患者中的预后作用。临床前研究可能可以帮助我们明确TP53/KRAS双突变与化疗直接可能存在的交互作用。在TP53/EGFR双突变患者中也看到，辅助化疗不能带来OS获益的趋势。既往的临床前研究也支持我们的研究结果，抑癌基因与其他基因双突变对化疗相对耐药。 

点评

KRAS，TP53和EGFR是NSCLC最常见的突变基因。本研究是第一个最大样本量的研究，评估TP53与KRAS或EGFR双突变的预后和预测价值。随着二代测序技术的成熟，本研究结果提示，虽然目前TP53并不是临床治疗靶点，但有必要进行临床常规检测，明确单独或与其他驱动基因共存时，对抗肿瘤治疗的影响。

参考文献

Shepherd FA, Lacas B, Le Teuff G, et al: Pooled Analysis of the Prognostic and Predictive Effects of TP53 Comutation Status Combined With KRAS or EGFR Mutation in Early-Stage Resected Non-Small-Cell Lung Cancer in Four Trials of Adjuvant Chemotherapy. J Clin Oncol:Jco2016712893, 2017

 

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