天津肿瘤医院李文良:脑胶质瘤治疗尚未找到真正切入点 手术仍然是主要手段
神外前沿讯，在各种层出不穷的脑胶质瘤治疗技术和手段中，天津医科大学肿瘤医院脑系肿瘤科主任李文良教授认为，手术还是一个基本的治疗手段和决定预后的关键因素。目前看来很有前景的靶向和免疫治疗等还未找到真正的切入点。中国在脑胶质瘤的临床治疗和科研中，应该尽快启动各种临床试验项目，得到大量循证医学证据以帮助患者找到最适合的治疗方案。
以下是神外前沿与李文良教授的对话实录：
神外前沿：为什么现在脑胶质瘤相比于其他体部肿瘤的治疗效果不好，进展也不大？
李文良：胶质瘤是全球的研究热点，目前确实没有什么实质性的突破性进展。从生存期来讲，延长的不是特别的突出和明显。
脑胶质瘤还是一个以手术为主综合治疗的疾病，手术仍然是现在胶质瘤治疗的一个非常重要的手段，尤其是对于恶性的胶质瘤。
现在有统计脑恶性胶质瘤（尤其胶质母细胞瘤）切除体积大于90%以上对生存期有明显延长，所以对手术技术的要求更高了，如果能达到影像学的全切是最理想的，最起码要做到能够切除肿瘤的90%以上才能使患者受益。
当然，切的范围大小也受一些因素影响，尤其肿瘤的位置，像有一些功能区的肿瘤，比如说运动区、语言区、丘脑基底神经节区及脑干等部位会限制切除的范围，如果切除的范围过大，就会造成偏瘫、失语甚至生命危险等不良的后果。
对于相对非功能区肿瘤如额极、颞极区的肿瘤是可以做到扩大切除，手术效果相对比较好。当然现在对于功能区肿瘤的手术也有一些手段可最大限度的切除肿瘤，包括术中神经电生理监测、PECT、术中CT、术中核磁及术中术中B等方法都可达到最大限度的切除肿瘤，达到一个比较好的一个治疗效果。
目前，胶质瘤在基础方面研究也比较多，尤其是在基因检测方面也做了很多的工作，包括MGMT、IDH1、IDH2、1p19q等基因检测对指导化疗及判断预后均有重要意义。
但这些检测还是有一定的局限性，尤其是基层医院比较困难的。国内一些比较大的医院能做这些检测，但有的检测还需要去一些检测公司做，目前还不能普及。
未来基因检测还是很重要的，也可能根据基因检测结果在未来发现一些新的药物，包括化疗药物，靶向药物及免疫治疗等。
脑胶质瘤治疗现在还未找到一个真正的切入点，一旦找到了之后治疗效果和生存期可能普遍都会有提高。
刚才说手术是最重要的，再一个就是放疗。放疗是目前脑恶性胶质瘤另一个重要手段、现在术后最常使用的治疗手段就是同步放化疗，目前我们标准化的治疗方案就是手术以后要做同步放化疗，就是在放疗的同时要口服一些化疗药物。
放疗也是一个技术含量很高的一个治疗手段，需要精准照射的范围和剂量，包括怎么适形、怎么调强，都是很有技术含量的，还需有一个比较有经验的放疗科专家，否则会造成放疗后严重的颅脑损害。
其次就是化疗，化疗对脑胶质瘤的作用远不及体部恶性肿瘤，因为颅内涉及一个血脑屏障会影响化疗的效果，目前化疗首选的药物主要还是替莫唑胺，对一些少枝胶质细胞瘤有IDH1、 IDH2突变、1p19q联合缺失的对化疗效果还是不错的。
胶质母细胞瘤（GBM）治疗效果还是不理想，药物治疗有效率很低。前一段时间用的比较热的抗血管生成药物—贝伐单抗，是一个短期效果比较好的药物，短期内的症状缓解比较明显，包括肿瘤影像学的改变都比较明显，但是从整个生存期来讲，并无明显延长。
当然，现在也不是说彻底就把它淘汰了，合理使用抗血管生成的药物再结合一些其他的化疗对延长生存期还是很有帮助的，我们现在也正在做一些这方面的工作。
目前应该科学的多做一些临床试验，对探索一些新的治疗手段是非常有必要的。在美国MD安德森有很多这方面的临床试验，在全球他们这方面做得也是非常出色的，把不同药物的组合、不同的治疗方法组合进行分组对照观察临床疗效，进而获得临床证据探索新的个体化治疗方法。
国内这方面开展得比较困难，一个是临床试验需要多方面的支持，另外也需要患者及家属的积极配合，尤其大量病人随访资料的获得是非常困难的。
现在随访是最大的一个障碍，也是最困难的，一个是因为中国病人比较多，工作量很大，另外随访需要广大的患者及家属的配合。
神外前沿：在这几种方式中，您现在更偏向于哪种治疗？
李文良：胶质瘤目前来讲，如果没有手术禁忌手术一定是首当其冲的，必须要做的。
神外前沿：功能区的胶质瘤，你们做唤醒手术吗？
李文良：根据需要，如果是功能区的尤其是运动区的或者是语言中枢的肿瘤，术中对病人适时唤醒对手术是很有帮助的。如果唤醒以后病人一旦出现肢体活动无力或语音不流畅应及时终止手术，否则就会造成术后的神经功能障碍。术中唤醒需要麻醉师良好的配合，对于麻醉师的要求非常高，因为需要麻醉师要严格控制好麻醉的深度，麻醉过深就会影响术中唤醒。
神外前沿：那这个您提到的切除90%，切除边界究竟是依靠什么来算？
李文良：两种情况，一个是影像学的边界，一个是肿瘤的真正边界，对于恶性胶质瘤有时很难辨别出肿瘤的真正边界，因这类肿瘤呈浸润性生长，肿瘤往往会侵入到正常脑组织内，无法找到真正的肿瘤边缘，也正因为如此所以恶性胶质瘤术后复发率极高，所以术前要充分阅片，分析好肿瘤的范围及水肿带，一般在功能区在显微镜下切到水肿带即可。另外就是术者的经验非常重要，因为胶质瘤尤其是一些低级别的胶质瘤可能判断起来更困难，高级别的反而容易判断。
一些低级别胶质瘤的从颜色方面即使在显微镜下也很难辨认出肿瘤的边界，有时候完全要靠肿瘤的质地来识别肿瘤，一些肿瘤质地比正常脑组织发韧，这完全靠术者的经验。
胶质瘤尤其是恶性胶质瘤一般还是以影像学为依据通过显微镜去判断的边界，通过水肿带去识别，我觉得这是非常重要的。因为水肿的位置应该已经到肿瘤的影像学的边界了。
当然，胶质母细胞瘤可能在水肿带里面还含有一些肿瘤细胞，在功能区水肿带内的这部分肿瘤是无法切除的，只能靠术后的综合治疗。
如果肿瘤位于相对非功能区，像额叶，颞叶或有一些功能不是很多的这些区域的肿瘤，是可以扩大切除的，包括区域的切除，比如额叶或颞叶前部的肿瘤是可以做额极或颞极切除的，而不会影响太明显的神经功能障碍，而不是单单切除肿瘤，这种方法可能是肿瘤切除最干净的一个手术办法，也是降低肿瘤复发最佳的方法。
神外前沿：我们也听专家说过整块切，是沿着神经束，还是沿着水肿带切？
李文良：一般是这样，在功能区肯定要沿着神经束切。但在额叶，颞叶可以行区段切除，根据肿瘤的大小，来确定他的切除范围，区域性切除就是整块切除。
神外前沿：整个一块都下来了，连周围正常的一些脑组织也下来了？
李文良：就是把功能不是很重要的肿瘤周围的脑组织一并切除。这样可以把侵入正常脑组织肉眼看不见的肿瘤也能切掉。大大减少复发。现在还有一个新办法就是术中荧光，可以协助功能区肿瘤的切除，我不知道你们听过没有？
神外前沿：听说过，有说黄荧光的，还有说德国用的蓝荧光的？
李文良：是的，也是一种功能区肿瘤手术的辅助方法，就是术中通过荧光显影来判断肿瘤范围及边界，以达到肿瘤切除。
神外前沿：你们开展了吗？
李文良：我们现在准备开展了。这个要求必须要有荧光功能的显微镜。
神外前沿：国内其他地方有开展吗？
李文良：国内有。像天坛医院、华山医院，还有哈尔滨医大一院，他们开展比较早一点，他们使用的是蓝荧光，是从国外引进的技术。
神外前沿：与其他医院相比我们这边的治疗有什么特色或技术或者观念？
李文良：我觉得还是个体化的治疗，我个人的观点规范化治疗当然是大家首先应该遵循的一个原则，但是确实每个病人都是不一样，每个病人都应该根据他的具体情况制定出相应的治疗方案，包括病人的年龄、全身状态、经济状况及分子检测结果等。也就是说制定出病人的个体化的治疗方案。
我以前曾治疗过80多岁的一个男性患者，影像学考虑是个胶质母细胞瘤，因为年龄比较大，各方面的身体状态也不是特别好，家里面坚决反对手术治疗而且也不同意穿刺活检和放疗，所以后来根据影像学特点单纯给予口服替莫唑胺治疗，5/28方案，经两个疗程的治疗后症状明显缓解，复查头部MRI肿瘤明显缩小，肿瘤体积减少了三分之二，效果非常理想。
所以，这类高龄及全身状态较差的病人如果还按照常规的手术加同步放疗，再做化疗，一是手术本身的风险极大，再对放化疗能否耐受都是至关重要的，所以对病人制定合理化的治疗首先应以病人受益为前提。不要一概而论。
神外前沿：但是这么治不符合规范的，因为没有活检就开始治疗？
李文良：对一些特殊的病人是可以的，因为有些病人受到一些情况的限制，比如说年龄过大，全身状态差，肿瘤的特殊部位不允许你去手术或活检，那这些病人不能因为无病理就放弃治疗了，比如说淋巴瘤，脑干肿瘤在一些特殊情况下是可以根据影像学及临床资料做经验性治疗或试验性治疗。
神外前沿：这是符合医学伦理的，而且家属也不会有纠纷？
李文良：是的。因为这些毕竟是个例病人，存在特殊情况，但一定要充分进行告知并需要家属签字，得到家属及病人的认同才能实施。一定要把这事情讲明白，为什么不能做手术，为什么不能取病理，这样做可能给病人带来的伤害及风险要充分与病人及家属沟通。所采取的试验性治疗或经验性治疗对病人的治疗意义要充分说清楚。当然对大多数病人从标准化正规角度尤其对于化疗来讲，有明确的病理诊断是最规范的。
很多情况下你是无法获得病理诊断的，比如脑干肿瘤，手术及穿刺的风险是极高的。我们也曾就此问题在天津专门召开了脑干肿瘤的专题研讨会。我也查了好多文章，国外一些学者也谈论到关于脑干肿瘤的治疗问题，也是强调没病理如何治疗的问题。其中有一些专家就认为，“脑干肿瘤穿刺的风险对病人的危害，远远要大于少数错误的药物治疗对病人的危害”。我觉得这句话有道理，看怎么去平衡这个问题。
包括功能区胶质瘤，究竟切多少其实都是很纠结的。切少了，比如说功能区胶质瘤尤其恶性胶质瘤大部切除及部分切除（切除肿瘤体积小90%以内）对生存期延长意义不大，但切多了可能会大大提升术后神经功能障碍风险。
但是我觉得应该掌握的一个原则就是在预计神经功能可恢复的情况下尽可能切除肿瘤，我觉得这是比较好的一个选择。相当一些病人术后虽然有暂时的神经功能障碍，但经过数月的恢复及功能锻炼神经功能均有不同程度的恢复达到生活自理，如果肿瘤切除能使生存期明显延长，可能这种代价就是值得的。
神外前沿：您的科室里，胶质瘤是占比最大的一个吗？
李文良：颅内原发肿瘤胶质瘤是占第一位，发病率占首位，但是胶质瘤病人现在分布比较广，很多病人都在当地或基层医院治疗了，往往大医院的胶质瘤并不一定很多。
都觉得胶质瘤不像颅底肿瘤手术风险那么大，谁做都一样，实际不然，对脑胶质瘤手术对神经外科医生技术要求是很高的，尤其术者的经验是非常重要的，另外医院的设备也是保证手术质量非常关键的因素。
神外前沿：您这的治疗效果有统计吗？
李文良：治疗效果这个也是差距很大的。因为胶质母细胞瘤患者我们这里也有七八年，八九年的，目前还没有复发，但这个也是有多种因素。我也接触过一例术后复发时间最短的病人，一个30多岁的女性刚生完孩子。开颅手术肿瘤切除很满意了，但术后不到一周剧烈头痛、恶心、呕吐这些症状再次出现，当时我怀疑颅内是不是有术后出血，紧急复查头部核磁，发现手术后残腔再次充满了肿瘤，再次手术也证明是肿瘤复发。这个病例复发时间是我见到的最短的一个，一周之内。
神外前沿：那我们未来在胶质瘤的治疗上有没有什么规划？
李文良：我们有自己的实验室，主要是针对脑胶质瘤、脑转移瘤做一些基础方面的研究，像有一些同样是胶质母细胞瘤，生存期的差异还是比较大的，为什么有些生存期这么长，有些生存期这么短？内在肯定存在着一些差异，这种差异是需要我们去通过一系列研究去寻找和发现的，所以这个是我们现在想做的一件事。
神外前沿：这个研究已经开始了吗？
李文良：现在我们正在做这方面的工作，做基因筛查，我们现在也在与美国最大的肿瘤防治中心MD安德森合作。前一段时间做了一些工作，，从基因筛查这方面来着手，但基因筛查是个工作量很大、资金耗费也很大的一个工作，我们在做这方面的准备，计划与国外联合去做这件事。
神外前沿：我理解您谈的很重要的就是除了标准化的综合治疗以外，个体化治疗也是很重要的，针对每个人不同的病情及具体情况采取不同的治疗手段？
李文良：对。一定要根据病人的具体情况采用最适合病人、使病人受益的合理的治疗手段，切忌不要过度治疗。有些病人一旦化疗失败以后一定要多想一些办法，因为化疗总是有耐药性的，怎么去解决耐药的问题，怎么解决化疗增敏的问题、联合用药的问题，怎么最佳组合这都是很重要的。
受访者简介：
李文良，主任医师，研究生导师。天津医科大学肿瘤医院脑系肿瘤科主任，中国抗癌学会神经肿瘤专业委员会常委，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会委员，中国抗癌学会颅底分会委员、天津市抗癌协会神经肿瘤专业委员会主任委员，天津市医学会神经外科分会常委。34年来一直从事神经外科工作，积累了丰富的临床经验，尤其对脑恶性胶质瘤，脑转移瘤的综合治疗有其独到的见解，取得了良好的疗效。多年来完成了大量的疑难手术，包括各种颅底肿瘤，脑干肿瘤，脊髓肿瘤，颅内外沟通性肿瘤，等高难度手术，同时还擅长于眶内肿瘤、副鼻窦肿瘤的外科治疗。现承担多项各类科研课题，SCI发表学术论文多篇。
