RAS基因-肿瘤免疫治疗的新指标
引语：2016年，美国《Science》杂志将肿瘤免疫治疗评为年度科学最大突破。PD-1抑制剂作为肿瘤免疫治疗的代表性药物，成为了肿瘤医生与患者关注的焦点。PD-1抑制剂也没有让我们失望：它为癌症治疗带来了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因此长期生存，甚至临床治愈。它帮助晚期恶黑患者将5年生存率从17%提高到34%，翻倍；晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍。然而，PD-1抑制剂并没有完全代替其他传统药物，究其原因，在于PD-1抑制剂存在一个非常大的临床局限：有效率低！在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的肿瘤患者有效。因此如何筛选出这部分对免疫治疗有应答的患者成了肿瘤医生亟待解决的问题。而最新的研究显示，RAS基因突变或可作为免疫疗法预后的一个新的biomarker。
RAS是较早在人类肿瘤中被鉴定出来的致癌基因，也是常见的致癌基因，大约25%的人类肿瘤里存在RAS突变。目前已知的RAS家族共有三个基因：KRAS、NRAS和HRAS。这些蛋白高度同源，并且在所有的细胞系以及组织中都有表达，但并非冗余表达。在人类肿瘤中，KRAS突变是最为常见的，约占85%，NRAS和HRAS分别占12%和3%。KRAS、NRAS及HRAS等基因的突变会影响RAS介导的GTP水解作用，并会导致RAS持续激活，激活的RAS蛋白参与特定的信号级联放大过程，促进细胞的增殖、迁移、生存、凋亡、代谢并可逃避抗肿瘤免疫响应。尽管RAS基因在不同肿瘤中的突变频率很高，但是目前还没有针对其突变的靶向药物。
图示：RAS信号通路
日前，弗兰西斯克里克研究所在Immunity杂志上在线发表了一篇paper，《Oncogenic RAS Signaling Promotes Tumor Immunoresistance by Stabilizing PD-L1 mRNA》，向我们展示了一个新的发现：RAS基因发生突变可以参与调控PD-L1的表达并直接影响免疫系统的应答反应。
在肿瘤细胞中，TTP蛋白（Tristetraprolin）负责PD-L1 mRNA的降解，控制PD-L1的表达量，但在有RAS突变的肿瘤细胞内，RAS信号通路抑制了TTP的活性，继而导致PD-L1 mRNA不能被降解，PD-L1 mRNA的稳定性增加，PD-L1不断被合成（见下图所示）。
这项新研究发现，致癌基因RAS信号通路可以通过增加PD-L1 mRNA的稳定性来上调肿瘤细胞中的PD-L1表达，且这一过程是通过AU富集元件与调控蛋白TTP的结合来实现的，即TTP可通过AU富集元件结合在PD-L1 mRNA的3’端而负调控PD-L1的表达。RAS基因突变，RAS下游的MEK信号通路被活化，活化的激酶MK2可以磷酸化TTP，并抑制TTP的表达，继而导致TTP对PD-L1的抑制作用减弱。在肺癌和结直肠癌细胞中，RAS信号通路的激活与PD-L1表达量的增加相关。
图示：RAS基因调控PD-L1表达的分子机制
该研究发现，RAS的信号通路可以上调PD-L1的表达，维持PD-L1 mRNA的稳定性，进而增加免疫治疗的反应。RAS基因突变有望成为PD-1/PD-L1抗体药物治疗效果预测的新标志物，通过揭示RAS基因和PD-L1水平之间的因果联系和背后的机制，也为未来开发新的疗法、使用不同药物联合治疗癌症提供了新的可能。
参考文献：
Matthew A. Coelho, et al. Oncogenic RAS Signaling Promotes Tumor Immunoresistance by Stabilizing PD-L1 mRNA. Immunity,2017.
