解码生命 守护健康

开门见山，今天讲三件事。

首先，同一个基因，不同的突变，意义可能截然不同，甚至完全相反。

以EGFR基因突变为例：

• 19外显子缺失突变、L858R点突变，意味着患者对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等一系列EGFR抑制剂敏感；

• T790M突变，意味着患者对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等第一代EGFR抑制剂耐药，却提示患者对AZD9291等第三代EGFR抑制剂敏感；

• EGFR 20号外显子的突变，除了S768I点突变外，绝大多数突变对目前已有的EGFR抑制剂均耐药。

你看，就一个EGFR基因，不同的点突变，意义就相差那么多。

因此，要真正理解和看懂一份基因检测报告，其实还是非常复杂的：不同的基因，意义不同；同一个基因，不同的位点，意义不同；同一个基因同一个位点，不同的突变形式，有时候意义也不一样。

比如，著名的BRAF突变，在600号氨基酸位置，最常见的突变是V600E，但是也有其他类型的突变，V600K等，对靶向药的敏感性还是有差异的。

其次，这几年，学术界、工业界和医学界对一些少见突变，其实已经投入了很大的研究，这极大地推动了肿瘤的精准治疗。

意大利Pilotto S教授领导的国际多中心团队，就曾报告过一个回顾性的临床研究数据，纳入了35例携带EGFR少见突变的肺癌患者，其中主要是G719X和L861Q，发现这些突变接受第一代靶向药治疗的有效率只有25.7%，中位无疾病进展生存时间只有5.19个月，中位总生存时间为14.49个月。这其中，最难治的就是EGFR 20号外显子插入突变的患者。

最后，一物降一物，只要持续研究和创新，总能找到相应的特效药，这点“盲目”自信和革命乐观主义精神总是要有的。

针对EGFR 20外显子插入突变（这类突变占所有非小细胞肺癌患者的2%左右），近年来poziotinib显示了其良好的疗效。

2017年的世界肺癌大会上，安德森癌症中心的教授展示了如下的临床试验结果：11名患者接受了poziotinib的治疗（16mg，每天2次），8名患者肿瘤缩小超过30%，其中包括1名脑转移、1名脑膜转移的患者，有效率为73%，疾病控制率近100%；疗效维持时间最长的患者已超过半年。主要副作用是：腹泻、口腔溃疡、甲沟炎和皮疹等。

此外，在另外一项2期临床试验中，39名接受过常见EGFR抑制剂治疗并出现耐药的非小细胞肺癌患者，接受了poziotinib的治疗。这39名患者中，包括19名携带T790M突变的患者，2名携带PIK3CA突变的患者。结果提示：3名患者肿瘤缩小超过30%，达到客观缓解，携带T790M突变（不管是组织、还是血液）和PIK3CA突变的患者，疗效更差——这么看来，poziotinib没准会成为专门用来治疗携带EGFR少见突变的患者，但是对常见突变以及常见的耐药突变，并不是特别合适。

尺有所短，寸有所长。靶向药，就要选对靶点，合适的基因突变对应合适的药物，从而实现疗效的最大化。

参考文献：
[1]Outcomes of First-Generation EGFR-TKIs Against Non-Small-Cell Lung Cancer  Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Post Hoc Analysis of the  BE-POSITIVE Study. Clin Lung Cancer. 2018 Jan;19(1):93-104
[2]https://www.mdanderson.org/newsroom/2017/10/drug-yields-high-response-rates-for-lung-cancer-patients-with-ha.html