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氯吡格雷是目前使用最广泛的抗血小板药物，主要用于冠心病、急性冠状动脉综合症、冠状动脉支架（PCI）术后抗血小板治疗，但临床应用时，并非所有患者都能达到良好的治疗效果，产生个体差异的原因除患者的依从性、冠心病危险因素等外，基因也扮演着重要作用……

氯吡格雷是一个噻吩并吡啶前体药物, 在经过肠道吸收, 其中有ABCB1参与。约有85%氯吡格雷经酯酶CES1水解成无活性的羧酸衍生物，仅15%经过肝药酶的两步氧化作用转化成活性硫醇代谢物。在活化过程中, 第一步经CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6催化代谢为2-氧-氯吡格雷, 第二步经CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP3A4和CYP3A5等催化生成活性硫醇代谢物，其中CYP2C19在氯吡格雷活化作用中占有主要作用1。最近发现PON1对第二步2-氧-氯吡格雷活化也有作用。

氯吡格雷代谢物有多种异构体，其中H4为主要活性代谢物，其半衰期约0.5-1.2 h。活性代谢物可选择性不可逆地与血小板表面二磷酸腺苷受体P2Y12结合, 减少ADP结合位点，阻断ADP对腺苷环化酶的抑制作用，促进cAMP舒血管物质磷酸蛋白的磷酸化，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白 GPIIb/ III a受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/ III a复合物的活化，抑制血小板的聚集。

研究发现氯吡格雷的药代动力学和药效学通路上CYP2C9、CYP3A4或CYP3A5、CYP2C19、ABCB1和P2Y12R等基因的变异与氯吡格雷抗血小板效应有关2。目前大部分研究主要集中于CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抗血小板作用的联系。

CYP2C19 基因多态性在不同人种分布差异较大，CYP2C19的*1、*2、*3和*17在不同的人群中所占的比例比较稳定并且较高，其中 CYP2C19*2、*3和*17在我国人群中的分布频率分别为 24％～25％、2％～3％和1.2％～3％3,4。CYP2C19*2等位基因分布频率在黄种人、白人和黑种人分别为29%、12%和15%。CYP2C19不同位点的等位基因对氯吡格雷的代谢的作用强度不同，*1为正常功能等位基因，*2-*8为功能缺失或是降低等位因，*17 为功能增强等位基因。

美国食品药品监督管理局为该药增加黑框警示，建议在需要服用该药的患者中进行CYP2C19基因型检测，并在检测结果为携带两个或以上功能丧失性等位基因的氯吡格雷慢代谢患者中考虑提到治疗方案。在该药的说明书汇总也明确标示了慢代谢者在不同人群中的发生比例：高加索人和非裔美国人中分别为2%和4%，而在中国人中则高达14%。相关指南也在修订后增加了该部分内容，建议在接受冠状动脉支架植入的人群中进行CYP2C19基因型检测，并在必要时指导个体化抗血小板药物治疗策略。

现有研究结果表明，氯吡格雷的抗血小板作用对绝大多数患者是敏感的，患者PCI术后发生血小板高反应性的概率约为20%。基因检测具有一定的选择性，对PCI术后存在血栓高危因素的患者以及PCI术后发生缺血事件的患者进行基因检测意义更大，目前暂不推荐常规进行。因此，在临床开展氯吡格雷相关基因检测，需甄选出适宜人群。

Meta 分析表明，冠脉病变复杂程度、支架长度和数量、ACS、糖尿病、吸烟与否和分叉/开口处病变等因素均是支架内血栓风险的独立预测因素，这类患者发生支架内血栓的风险明显升高。此外，支架早期血栓与CYP2C19基因多态性密切相关，对于拟行PCI 且伴有高危血栓风险的患者，应在抗血小板治疗时尽早进行基因检测。因此，临床医生和临床药师在开展个体化治疗时，应首先对患者进行危险分层，把握时机，有针对性地进行基因检测，才能使患者最终获益。

大量证据表明，氯吡格雷基因多态性(特别是CYP2C19等位基因多态性)与其活性代谢物水平、抗血小板治疗效果及临床终点(尤其是支架内血栓的发生)密切相关。对于携带CYP2C19功能缺失型等位基因的患者，国内外指南大多推荐增加氯吡格雷剂量或选用新型P2Y12受体阻滞药替代。同时需注意，导致血小板高反应性的除了基因多态性之外，还与患者的临床因素密切相关，基因型并不等同于血小板反应性，也不完全等同于缺血事件。有文献报道，基因型在氯吡格雷的抗血小板治疗反应个体差异中所起的作用约为2%-12%。因此，以基因为导向的个体化给药，还必须充分考虑患者的临床因素。

参考文献：

1.D’Ascenzo F, Bollati M, Bo L, et al. Incidence and predictors of coronary stent thrombosis: evidence from an international collaborative meta-analysis including 30 studies, 221,066 patients, and 4276 thromboses. International Journal of Cardiology2013; 167(2): 575-84.

2.Mega JL, Simon T, Collet JP, et al. Reduced-Function CYP2C19 Genotype and Risk of Adverse Clinical Outcomes Among Patients Treated With Clopidogrel Predominantly for PCI: A Meta-analysis. Jama the Journal of the American MedicalAssociation2010; 304(16): 1821-30.

3.Marian AJ. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. New England Journal of Medicine2009; 360(4): 354.

4.Moriyama B, Obeng AO, Barbarino J, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP2C19 and Voriconazole Therapy. Clinical Pharmacology & Therapeutics2016; 102(1).

5.Hochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. Impact of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and of major demographic characteristics on residual platelet function after loading and maintenance treatment with clopidogrel in patients undergoing elective coronary stent placement. Journal of the American College of Cardiology2010; 55(22): 2427-34.

6.Shuldiner AR, OConnell JR, Bliden KP,et al. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. Jama 2009;  302(8): 849.

文章来源：个药联盟