基因治疗的最大难关——免疫排斥
作者：韩少坤
来源：顾秀林博客
顾秀林按：基因疗法发生效果后【病人的免疫系统攻击其被基因疗法修正过的细胞，于是起初很有希望的效果渐渐消失了】——与转基因农业一样，基因疗法百害无一利且是用人类健康打赌，因为它在对抗人类自身的免疫系统。
以下为正文：
1. 生命物种的个体发育史是系统发展史的简单而迅速的重演。转基因（基因治疗）最大难关在于外来基因只有进入到生命体的系统发育中去，方能成为生命体发育必不可少的基因，否则生命体就会产生一些不亲和的排斥反应。漂移过来的基因也需要数万年的自然选择才能被物种接受或者淘汰。
2. 任何生命物种都会排斥外来基因入侵。生命物种如果不排斥外来基因，能有现在这个生物多样性的世界吗？恐怕早已是物种大同化——只有几种甚至是一种生命体了。生命物种在近40亿年的进化过程中，形成了自我防御和自我修复的功能，每一个生命体细胞自身都会强烈抗议外来基因入侵，常见的就是在转基因细胞中产生包涵体，对外来基因产物进行包裹钙化。
3. 免疫系统对基因治疗说“不”。在给脊椎动物基因治疗（转基因）时，相对于患者来说就是导入了外来基因，外来基因会渗透到患者的组织细胞中，表达出该外来基因的产物，该外来基因产物会被免疫系统识别为外来异物，诱发一系列的免疫疾病。同时该基因产物位于患者的组织细胞中，免疫系统对外来基因产物进行清除时，就会伤及患者自身的组织细胞，产生自身免疫疾病，导致相应的自身组织器官损伤和功能障碍，直至衰竭而亡。
4、250权威+狗屁2等于252狗屁权威吗？ 现代分子生物学是形而上学，孤立地静止地片面地看问题，所以转基因在分子生物学家看来只不过是多了一个基因而已。可生命体细胞具有免疫功能，牵一发而动全身，生命体一旦被外来基因入侵就是一个病态物种，会长期与外来基因产物发生战斗。
5. 免疫系统攻击被基因治疗过的细胞
基因如何按照时间坐标和空间坐标做出正确表达？科学界搞懂了吗？基因组是一部天书，谁能破译？否则一切都是空谈。
《麻省理工科技评论》（MIT Technology Review）的记者与凯瑟琳，在Spark公司位于费城的实验室和办公室进行了会面。她描述了该药物背后长达30年的研究。 一切开始于1989年，凯瑟琳作为教授帮助分离了犬类版本的凝血因子IX。在此后的十年间，基因疗法持续有效地治愈了超过百只患血友病的狗（？？）。但治疗人的尝试遇到了麻烦。
2006年亥女士的实验表明基因疗法可以提高病人体内凝血因子IX的水平。然而该疗效被一种先前在犬类中从未见过的免疫反应破坏了（？？）。病人的免疫系统攻击其被基因疗法修正过的细胞，于是起初很有希望的效果渐渐消失了。亥女士说：“当时我们完全不知道发生了什么。”
到了2010年，图登汉姆带领伦敦城市大学和孟菲斯圣.裘德医院（St. Jude’s Hospital in Memphis）的研究人员从之前的失败中汲取了经验。他们开始使用免疫抑制药物，在恰好的时机用药以控制基因疗法的疗效。然而即使在较高的免疫抑制药量下，基因疗法的疗效也明显不足。五名患者最终获得了正常值5%的凝血因子IX水平。这一改善离完全治愈还有很远的距离。
5. 接种减毒活病毒疫苗就是转入病毒基因，病毒基因内陷（重组）到人体细胞染色体中，让人体细胞表达病毒抗原，再诱发免疫战争抗议外来病毒抗原。而这种战争是针对自身细胞而战，将导致自身免疫性疾病，当然若遇相关病毒感染，有可能让接种人群苟且偷生。
口服脊髓灰质炎病毒活疫苗（糖丸）尽管毒性已经减退，但必须百分百地感染人体才能完成疫苗预防目的。重点：消化道内有病毒感染，强调转基因食品中的外来基因（如Bt基因）可以通过消化道感染人体。
附文：1. 人体免疫系统对基因治疗说“不”
2.基因疗法的最大难关——免疫反应
人体免疫系统对基因治疗说“不” 作者：韩少坤
摘要： 基因工程正在突飞猛进，不断渗入生命科学的诸领域中，但是是否推动了生命科学的发展还是一个大问号。基因工程在医学方面最主要的应用是解决人类遗传性疾病的诊断和治疗问题。几十年过去了，基因疗法一直未有更成功的进步，相反质疑之声则高涨：第一，基因治疗后，患者是否会基因紊乱还不得而知，但可以肯定外来基因掠夺了患者细胞的大量代谢资源，将导致患者早衰等等；第二，即使基因疗法不出现基因紊乱，但是免疫系统会排斥外来基因产物——外来异物，从而诱发自身免疫疾病，也将导致患者衰亡；第三，细菌产生包涵体，抗议病毒入侵和转基因“人造病毒”，人体细胞将以同样的机制产生癌瘤包涵体（异常蛋白质聚集体），抗议转基因“人造病毒”。
1.基因疗法及适用病症
遗传疾病是由于病人细胞DNA上的遗传密码(基因)发生错误。所以这种疾病传统治疗方法只能治标，不能治本，这给病人及其后代带来很大不幸。但基因工程技术发现，遗传密码对一切生物都是通用的，不受生物种类的限制。这样通过基因工程技术，就有可能利用健康人的正常基因或者别的生命体的有关基因，把它们移植到病人细胞内，来取代或者矫正病人所缺陷的基因，以达到根治遗传性疾病的目的。我们把这种输入基因来治疗疾病的方法叫做基因疗法。
基因疗法的典型例子是半乳糖血症病人的基因治疗。这种病人由于细胞内缺少基因G，不能产生半乳糖—1—磷酸—尿苷酰转换酶，以致大量半乳糖—1—磷酸和半乳糖堆积在肝组织中，这些半乳糖可转变为酒精，因而造成肝脏损害。临床表现为：小结节性肝硬化、呕吐、腹泻、营养不良、黄疸、腹水、白内障、智力发育迟钝、半乳糖血症、半乳糖尿、氨基酸尿等。为了治愈这种病人，人们把大肠杆菌(一般内含G基因)能产生半乳糖酶的脱氧核糖核酸片段提取出来，让噬菌体作为运载体带入病人的细胞内，病人细胞便开始产生半乳糖酶。这样，原来不能利用半乳糠的细胞便恢复了对半乳糖的正常代谢。如果这种已经治愈的细胞用人工的方法移植到人体器官内，使之成为人体的正常部分，那么这种病就从根本上治愈了。而且由于病人细胞内脱氧核糠核酸的缺陷部分得了纠正，这种病也就不会再遗传给下一代了。
基因疗法研究尚属初级阶段，还不清楚参与试验的患者日后会不会出现基因紊乱的情况。同属基因疗法的转基因农作物，外来基因是否无序扩张还不得而知，但是，外来基因的注入就会掠夺该物种的大量代谢资源，用于支撑合成外来基因的产物，就会导致该物种的抗性能力下降，早衰减产，将致使该物种的灭绝。其实没有一个转基因农作物是可以提高产量的，经过三年短期的保产和稍微降低成本外，接下来就走向反面了，中国的转基因棉花就是个典型的例子。
美国亚利桑那州一名严重联合免疫缺陷病患者1999年曾在接受基因疗法后病逝，另有两名患者2002年接受基因疗法后患上白血病。
另外，人体免疫系统会对基因治疗说“不”。即使基因疗法不出现基因紊乱，但是免疫系统会排斥外来基因产物——外来异物，从而诱发自身免疫疾病，将导致衰亡。
2. 自身免疫耐受和自身免疫性疾病
正常情况下，免疫系统对宿主自身的组织和细胞不产生免疫应答，这种现象称为自身免疫耐受（autoimmune tolerance）。自身耐受是维持机体免疫和谐的重要因素，其机制与胚胎期的免疫接触有关。根据Burnet的克隆选择学说，在胚胎期或新生期免疫系统尚未发育成熟时，抗原刺激不会引起免疫应答，而只会引起相应淋巴细胞克隆的永久性抑制，被抑制的细胞群称为禁忌克隆。一般情况下，在胚胎期免疫系统能够接触到的抗原都是自身物质；另一方面，也几乎所有的可暴露性自身抗原都在胚胎期接触过免疫系统，所以出生后免疫系统对自身抗原表现为天然耐受状态。
当某种原因使自身免疫耐受性削弱或破坏时，免疫系统就会对自身成分产生免疫应答，这种现象称为自身免疫（autoimmunity）。微弱的自身免疫并不引起机体的病理性损伤，在许多正常人血清中可发现多处微量的自身抗体或致敏淋巴细胞。这种自身免疫现象随着年龄递增而愈加明显，在70％以上的正常老年人血清中可查出自身抗体。这些低度的自身抗体能促进体内衰老残疾细胞的清除，帮助吞噬完成免疫自稳效应，以保持机体生命环境的稳定。健康个体的正常免疫调节功能会将自身耐受和自身免疫协调在一个相辅相成的合理水平上。当某种原因使自身免疫应答过分强烈时，也会导致相应的自身组织器官损伤和功能障碍，这种病理状态就称为自身免疫疾病（autoimmune disease, AID）。
3. 人体免疫系统对基因治疗说“不”
人体的自身组织细胞的各个成分在胚胎时期都与免疫系统有充分的接触，彼此建立了免疫耐受，免疫系统对自身的组织和细胞不产生免疫应答即免疫损伤。然而基因治疗时，相对于患者来说就是导入了外来基因，外来基因会渗透到患者的组织细胞中，表达出该外来基因的产物，该外来基因产物会被免疫系统识别为外来异物，会诱发一系列的免疫疾病。同时该基因产物位于患者的组织细胞中，免疫系统对外来基因产物进行清除时，就会伤及患者自身的组织细胞，产生自身免疫疾病，导致相应的自身组织器官损伤和功能障碍，直至衰竭而亡。
附文2. 基因疗法的最大难关——免疫反应
原标题：临床治疗100%有效，新的基因疗法将治愈常见遗传性疾病
原创 2016-06-12 MIT TR 互联网
基因疗法的最大难关——免疫反应
如果基因疗法获得成功，别太激动。过去那些灾难性的疾病虽然能被一剂治愈，但是价格可能会让你惊到眼珠子掉出来——一剂药物可能需要100万美元甚至更多。 “但这或许是完全值得的，”马克·斯金纳（Mark Skinner），律师及前血友病全球联盟（World Federation of Hemophilia）的主席说道。为了治疗他的A型血友病，每年他都要花去75万美元。
上周，《麻省理工科技评论》（MIT Technology Review）的记者与凯瑟琳，在Spark公司位于费城的实验室和办公室进行了会面。她描述了该药物背后长达30年的研究。
一切开始于1989年，凯瑟琳作为教授帮助分离了犬类版本的凝血因子IX。在此后的十年间，基因疗法持续有效地治愈了超过百只患血友病的狗。但治疗人的尝试遇到了麻烦。
2006年亥女士的实验表明基因疗法可以提高病人体内凝血因子IX的水平。然而该疗效被一种先前在犬类中从未见过的免疫反应破坏了。病人的免疫系统攻击其被基因疗法修正过的细胞，于是起初很有希望的效果渐渐消失了。亥女士说：“当时我们完全不知道发生了什么。”
到了2010年，图登汉姆带领伦敦城市大学和孟菲斯圣.裘德医院（St. Jude’s Hospital in Memphis）的研究人员从之前的失败中汲取了经验。他们开始使用免疫抑制药物，在恰好的时机用药以控制基因疗法的疗效。然而即使在较高的免疫抑制药量下，基因疗法的疗效也明显不足。五名患者最终获得了正常值5%的凝血因子IX水平。这一改善离完全治愈还有很远的距离。
2013年，亥女士带着她的基因疗法研究团队从费城儿童医院（Children’s Hospital of Philadelphia）自立门户，创办了Spark公司。那时制药巨头对基因疗法又重拾了兴趣。2014年，辉瑞公司（Pfizer）购买了Spark基因疗法被批准后的商业化权利，这家公司的业务之一就是制造并销售凝血因子IX蛋白（商标名为BeneFix）。
亥女士说Spark公司曾试图寻找一个恰好的病毒注射量：既能躲过免疫系统，又能使凝血因子IX的水平大为提高。为使目标DNA能被直接引入生产凝血因子IX的肝脏，该公司重新设计了携带DNA的病毒载体。
