基因测序市场前景：测序服务产品主推无创产前诊断、肿瘤诊断与精准治疗

2017-05-29 14:27:03流行a美尚

基因测序服务市场增速快，已经超过测序仪器市场。据Markets&Markets预测，2014-2020年上游市场中测序仪的复合增长率是15.4% 。中游测序服务市场重资产、技术附加值低，将是产业链中增速最快的，据BCC Research预测2011-2016年复合增长率为29%。

表1. 基因测序市场现状

图1 基因测序市场增速预计

测序服务产品主推无创产前诊断、肿瘤诊断与精准治疗

目前中下游市场主要应用领域有无创产前诊断，肿瘤诊断与治疗、遗传病风险评估和辅助生殖等。其中无创产前诊断较为成熟，肿瘤诊断与治疗预计很快将商业化，遗传病风险评估市场仍需要培育。不同领域按照技术成熟度高低，分布在不同的生命周期中。

图2. 测序产品技术发展生命周期

测序产品主要应用领域有不同级别的市场规模，其中肿瘤诊断和指导个性化治疗是最大的未来市场，预计规模可达千亿级别。

表2. 基因测序产品介绍

测序产品可分为临床级产品、消费级产品和研发级应用，按是否通过药监局批准和技术成熟程度高低区分。

临床级产品需经药监局批准，市场成熟度最高，同时也是种类数量最少的产品。美国临床级产品主要包括2013年11月获批的Illumina公司关于囊胞性纤维症(Cystic Fibrosis)检测产品，2015年2月获批的23andMe公司关于布鲁姆综合征(BloomSyndrome)检测产品。目前测序产品多处于消费级和研发级，充实人类对疾病的认识，为医生的诊断治疗提供指导。

■ 无创产前诊断：胎儿产前诊断技术的革命性创新，市场远未饱和

背景介绍：测母体血浆中胎儿游离DNA，预测常见染色体病变

无创产前诊断（NIPT）需采集5mL孕妇静脉血，从中提取源于血浆的游离DNA，通过比较NGS测序得到的序列片段匹配到各条染色体上的数量，判断胎儿发生染色体非整倍体的风险率。临床上常见的染色体非整倍体包括21-三体综合征（唐氏综合征）、18-三体综合征（爱德华氏综合征）、13-三体综合征（帕陶氏综合征），以及一些性染色体三体型及X单体型，而染色体非整倍体对宝宝的健康有着深远的影响。其中，唐氏综合征的发病率高达1/800-1/600，患儿表现为先天智力低下、生长发育迟缓，常伴有五官、四肢等方面畸形。这类疾病迄今为止无法根治，最好通过产前筛查和产前诊断来进行预防。

检测意义：胎儿产前诊断技术上的革命性创新

传统血清学筛查、胎儿颈部透明带超声准确率为60%-80%，而绒毛膜穿刺、羊水穿刺、脐静脉穿刺虽然准确率为99%，但有1%左右的流产风险，且大部分检查时间在孕晚期。无创产前诊断通过孕妇外周血检测，避免了穿刺等带来的流产风险，同时一次性检测所有染色体非整倍体异常准确率达99.9%，可替代现有检测手段，是胎儿产前诊断技术上的革命性创新。

无创产前诊断市场远未饱和，尚存10倍增长空间

无创产前筛查目前在我国市场规模为10-20亿，渗透率只有约3%。渗透率较低有两方面原因，一是在卫计委只指定NIPT在少数医院和检验中心开展，二是目前价格偏高。预计未来随着终端的普及和价格的降低，NIPT渗透率将获得明显提升。预计该市场空间在200亿左右。

保险公司和政府补助共同推动我国NIPT行业发展。目前不少保险纷纷与测序公司合作，提供NIPT相关保险。深圳市政府生物产业发展专项资金给予为期三年（2013-2015）三千万元的资助，生育保险参保人接受检查由生育保险基金支付每人次400元，参保人个人实际支付705元。潍坊市自2012年6月起，在全市对传统筛查高风险的孕妇开展无创检测项目，由市县财政进行补贴，受检者个人仅需承担800元的费用。天津市卫生局把NIPT纳入天津市出生缺陷防控体系二级预防中的产前筛查项目。山东省：政府补助40%的费用。

美国NIPT较中国应用时间长、渗透率高，但也仍有较大增长空间。目前美国以高风险妇女（35岁以上，有相关既往病史或健康问题）做NIPT较多，但医学发现，唐氏综合症主要在未满35岁的低风险妇女中发现，因而在低危人群中仍有较大增长空间。

图3. NIPT在美国高危/低危人群中的渗透情况

NIPT是染色体数目层面的检测，并非具体到碱基序列，技术壁垒低，是基因测序中竞争最为激烈的领域。目前华大基因、贝瑞和康约占90%市场份额，基本平分。未来拥有产科医院渠道和成本优势的企业将有望胜出。

■ 肿瘤诊断与治疗：预测患癌风险，制定个性化治疗方案，监控治疗过程

背景介绍

肿瘤是一种由特定基因上的突变导至细胞异常增生所引起的疾病。目前已发现了多种基因突变与肿瘤之间的密切联系，突变基因可指导靶向用药。肿瘤基因组检测主要包含以下三个范畴：生殖系基因组检测、癌症组织基因组检测、外周血游离DNA检测。

1.生殖系基因组检测。生殖系基因组即人先天所携带的基因组，而非由后天突变获得。这一项主要用于肿瘤疾病易感性分析、相关药物效果及毒副作用分析。全基因组关联分析（GWAS）研究提供了大量的肿瘤易感性相关位点，这些位点单个来说大都判别性较差，但多个位点综合也可以提供较多信息。理论上先天基因组测序应该使用出生时采得的细胞样本最为准确，实际通常检测DNA来源于唾液或外周血中的白细胞。

2.癌症组织基因组检测。对于病人肿瘤组织的基因组测序可以用来确诊癌症，或对于不同类型的癌症进行分型，帮助医生决定采取对应的治疗方案。比如，针对上皮生长因子受体（EGFR）突变的直肠癌靶向药物在KRAS基因存在突变时效果较差。近年来随着肿瘤基因组计划（TCGA）的开展，得到了大量不同种类癌症的基因突变谱。肿瘤基因组信息通常和先天基因组信息结合起来使用，共同提供治疗方案指导。

3.外周血游离DNA检测。由于癌症组织的样本通常要通过手术才能得到，在实际应用中有一定困难。近期的研究热点是利用外周血中包含的肿瘤基因组信息。肿瘤组织由于其快速增长及凋亡，会向周围环境释放大量游离DNA并渗透至血液中，也有一些癌细胞会脱离组织渗透进血液之中，并随血液流向其他组织，造成癌症扩散。因此外周血中肿瘤基因组信息的来源包括两类，一是游离DNA，二是游离癌细胞。关于这两者的研究都有开展，不过游离DNA测序看来应该更有前景。事实上，目前广泛开展的唐氏综合症无创产前筛查就是针对血液中的游离胎盘DNA进行的测序，两者在样本处理上并无本质区别。

检测意义

1.生殖系基因组检测主要有两个意义：一是评估个体罹患肿瘤的风险，进而通过采取早期预防及干预性治疗避免癌症的发生，最为经典的是女性乳腺癌/卵巢癌的BRCA基因筛查；二是评估肿瘤患者对常见肿瘤药物的疗效及毒副作用反应，辅助临床医生为癌症患者选择合适的治疗药物，实现患者的个性化治疗。

2.外周血游离DNA检测的意义更大，可以应用于癌症诊断到治疗的各个阶段，具有广泛的前景。

首先，对于健康人群的早期筛查，外周血游离DNA可以作为常规体检项目。一旦发现血液中游离DNA的含量升高，通常意味着有癌症或者其他自体免疫疾病发生的可能。进一步进行基因组测序如果发现癌症相关基因组突变，则可以与其他诊断项目综合判断癌症的可能性。

其次，对于癌症病人，外周血游离DNA测序可以取代组织样本进行癌症分型，以确定治疗方案及预后。在治疗过程中，游离DNA检测还可以用来监测治疗效果。比如，手术后如果癌症组织清楚的干净，那么将不会检测出游离DNA；反之，如果仍有较高的游离DNA含量，并且含有对应的癌症相关突变，那么意味着癌症组织并未完全清除或者已经扩散到了其他组织。

最后，游离DNA检测还可以监控癌细胞的进化，检测其是否进化出抗药突变。

■ 肿瘤精准治疗将是精准医疗的首要应用领域

肿瘤具有异质性和复杂性，临床呈现难以治愈的现状，传统医疗临床无效率高达75%。随着靶向用药开发和测序技术的发展，肿瘤个体化治疗已成为现代医学的发展趋势。个性化用药以疾病靶点基因诊断信息为基础（伴随诊断），以循证医学研究结果为依据，为患者提供接受正确治疗方案的依据。临床研究证实，通过检测肿瘤患者生物样本中生物标志物的基因突变、基因SNP分型、基因及其蛋白表达状态来预测药物疗效和评价预后，指导临床个体化治疗，能够提高疗效，减轻不良反应，促进医疗资源的合理利用。

肿瘤用药是我国的重要卫生支出方向，并呈逐步增长态势。我国每年约300万人死于癌症，肿瘤治疗花费高，是患者和医保部门的主要负担。预计未来会有大量投资进入肿瘤个性化用药领域。基于对多种疾病的理解、技术可行性及发展时间判断，预计肿瘤的个性化用药有望最早实现。

图4. 肿瘤精准用药市场规模最大，有望最快实现个性化治疗

肿瘤的发生发展与上千种基因相关。目前肿瘤基因组已发现2000个已知和潜在的基因靶点，上百个肿瘤驱动基因已被确证。

图5. 肿瘤基因组有上千个已知和潜在靶点（左），上百个肿瘤驱动基因已被确证（右）

我国卫计委于今年7月发布《肿瘤个体化治疗检测技术指南（试行）》，推荐肿瘤患者治疗前进行基因检测，指导医生用药方案。我国目前已上市的靶向药物较欧美较少，故推荐个性化用药种类和数量明显低于欧美。预计未来随着新靶点的发现和更多靶向药物的上市，该领域的市场空间有望明显提升。

表3. 肿瘤个性化用药方案（依托基因检测）

■ 美国：NIPT市场已被全面覆盖，肿瘤诊断与治疗受到密切关注

无创产前诊断（NIPT）市场化程度最高，美国的NIPT市场基本已被Sequenom，Verinata Health，Ariosa Diagnostics和Natera公司所覆盖，四家公司均已获得美国病理学家学会（CAP）和临床实验室改进修正案（CLIA）认证。他们在测序策略上略有不同：Sequenom和Verinata Health通过全基因组测序进行检测，Ariosa Diagnostics和Natera通过靶向区域测序。检测时间从8-15天不等。在支付费用上，各大公司积极寻求与保险公司合作。截至2014年2月，Verinata在美国已拿到1.3亿人次的保险合同，而Sequenom也已拿到1.13亿人次的保险合同。

美国目前提供肿瘤诊断和治疗、单基因遗传病检测服务的公司非常多，其产品定价也根据测序策略的不同（靶向区域检测/全基因组检测）而各具差异。

各大公司正在抢占癌症诊断与治疗市场。如2015年1月，罗氏公司斥资10.3亿美元入股Foundation Medicine公司，希望结合自身先进的测序技术和Foundation Medicine强大的肿瘤基因诊断技术，开发对实体瘤、血液肿瘤和肉瘤的个性化疗法。2015年4月21日， Color Genomics公司筹得1500万美元资金，用于乳腺和卵巢癌基因风险测试方面的研究。

美国FDA将基因检测技术定义为“医疗设备”，健康相关的基因测序服务不在向消费者开放，须经由健康机构的职业医生处方批准方可进行。为此个别公司已开拓海外市场，与国外公司合作并在当地进行相关技术报批。如23andMe在2013年被FDA要求暂停为新用户提供关于患病风险方面的检测报告，但其可以继续提供测序结果和始祖分析。但2015年4月，23andMe与屈臣氏qixia的SuperDrug联合宣布，在其官网和qixia600多家实体店推出获得科学伦理研究会（Research Ethics Committee）许可的个人基因组检测服务，恢复提供个人健康和家族遗传病方面的信息。

■ 中国：NIPT市场远未饱和，企业纷纷涉足肿瘤诊断治疗市场

未来市场空间预测：肿瘤诊断与治疗成为重头戏

肿瘤诊断与治疗将会占据中下游市场最大的份额。据Illumina预测基因测序服务市场总容量有200亿美元，其中基因测序和诊断相关市场服务占70%。包括肿瘤学120亿美元，遗传生育健康20亿美元。