解码生命 守护健康

序

人体正常运作的核心操控系统是基因，这一套生命密码的精密更甚于任一编程系统的代码。几乎所有疾病与基因的缺陷均有或强或弱的关联，从这套密码的运作初步为人认知、基因重组技术有所突破始，在本质上修复bug的基因治疗理念已然初露头角。

向人体内导入正常基因或纠正基因缺陷所引起的疾病即为基因治疗。基因治疗覆盖范围很广，包括CAR-T为代表的体外基因治疗、输送人体缺失DNA的病毒载体疗法、修复缺失与错位等不同类型缺陷的基因编辑以及让错误基因沉默的RNAi、反义核酸等。

与现有所有治疗手段不同，基因治疗展示的是一劳永逸的图景，终身、治愈这两个关键词对与疾病徒劳抗争的人类具有巨大吸引力，这是人类在疾病治疗中所追求的终极目标。

随着近年来一系列基因治疗产品上市，我们离这一美好的图景似乎越来越近，但同所有突破性的先进技术相似，我们也需意识到基因治疗并非万能。启动基因治疗报道专题，就是希望拾取基因治疗走过路径中的闪光点与至暗时刻，从而尝试探究在我们对基因治疗的诸多期待中，已经实现了哪些，存在哪些挑战，距离最理想的图景还有多远的距离。而先后已有P53腺病毒基因疗法今又生和溶瘤病毒安柯瑞上市的中国，在这一图景中又呈现出何种风景。

六大指南和十数项交易

基因治疗的理念其实很早就已经提出。最早可以追溯到1963年，美国分子生物学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者Joshua Lederberg提出了基因交换和基因优化的理念。1972年，美国生物学家西奥多·弗里德曼等在《科学》杂志上发表评论，探讨基因修饰用于人类疾病治疗的可能性。此后，业界陆陆续续有一些小范围的应用尝试。
 

广泛开启基因治疗的临床研究，进入狂热的发展期始自1990年。当时，来自美国国立卫生研究院（NIH）的William Anderson医生用基因疗法成功治疗了一例重症联合免疫缺陷（ADA-SCID）的患者。这一成功点燃了业内的热情，10年间，上千例临床试验在世界各地开展。而紧随不理性狂热的必然是挫折，1999 年，宾夕法尼亚大学开展的基因治疗研究导致一名接受治疗的男孩发生强烈免疫反应，最终多器官衰竭死亡。这成为基因治疗发展进入沉寂与重新整合期的标志。

之后的数年间，整个领域处于埋头发展、完善技术的状态，直到2012年，荷兰UniQure公司用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症的Glybera于欧洲获批上市，奠定了里程碑的意义，基因治疗领域才重新进入快速发展期。

尤其在2017年，两个CAR-T产品和Spark Therapeutics治疗先天黑曚症的病毒载体疗法Luxturna相继获FDA批准上市，越来越多产品证实了其可行并且安全有效，基因治疗又开始呈现出异乎寻常的繁荣。

一方面，2018年7月，FDA发布了六条有关基因治疗的指南，进一步完善了相关法规。一方面，领域内交易与融资活跃。据研发客不完全统计，截至目前，全球已有十数项有关基因治疗的交易。跨国药企与新兴生物技术公司，收购、项目研发合作兼有之。

手笔最大的当属诺华。2018年4月，诺华宣布以总87亿美元收购基因治疗公司AveXis。就在当年1月，诺华还曾与Spark达成合作协议，在美国以外的地区共同开发和推广Luxturna。同样在1月，辉瑞和基因编辑公司Sangamo Therapeutics宣布合作开发锌指蛋白转录因子的基因疗法；2月，艾伯维与Voyager Therapeutics达成战略合作，开发治疗阿兹海默病等神经退行性疾病的基因疗法；4月，阿斯利康获得Ionis的NASH药物独家授权；8月，安斯泰来收购基因治疗公司Quethera；9月，吉利德与Precision BioSciences合作开发治疗乙肝的基因编辑产品。

基因治疗公司融资也很活跃，且融资金额可观。去年2月初，mRNA药物开发公司Moderna Therapeutics融资5亿美元。初创基因疗法公司Generation Bio在三个月内相继完成了2500万美元的A轮融资和1亿美元的B轮融资。5月，基因编辑公司Beam therapeutic完成8700万美元A轮融资。6月，Freeline完成 1.16亿美元B轮融资。8月，Orchard therapeutic完成1.5亿美元C轮融资，11月初上市IPO。9月，4D molecular therapeutic完成9000万美元B轮融资。

病毒载体升级改造

事实上，影响基因治疗领域沉浮的因素与RNAi领域颇有相似之处。
 

五加和联合创始人、董事长董小岩告诉研发客，想让正确的基因进入人体后发挥作用，不仅需要导入目的基因，还要导入包括启动子在内的完整基因表达单元，而这通常要借助载体。

体内基因治疗中，基因的导入可以利用阳离子聚合物、脂质体、纳米材料、物理手段等，但应用最多、最为成熟的方案是病毒载体。病毒具有感染人体细胞的能力，因而可以实现治疗基因的高效导入。目前90%以上的体内基因治疗方案是病毒载体介导的。这类基因疗法利用基因的分子操作方法，将正常基因插入到病毒的DNA 上，利用病毒的基因表达调控元件系统表达目的基因，再将重组后的DNA在体外包装产生具有感染能力的完整重组病毒，通常以注射方式应用于人体。

而病毒载体开发被业界公认为是体内基因治疗最核心的技术和主要的挑战。基因治疗当初进入开发沉寂期，很重要的原因之一就是病毒载体技术不成熟、生产效率不高、感染靶向性比较差，带来了潜在的安全性等担忧。

一开始，因为具备感染效率高、对多种细胞有感染能力等特点，逆转录病毒成为最早被开发、最早进入临床研究的病毒载体。不过，据董小岩介绍，逆转录病毒载体比较容易产生基因随机插入，导致肿瘤激活等安全隐患。法国一项20名X-连锁重度复合免疫缺陷患儿参与的基因疗法临床中，5例受试者接受治疗后患上了白血病，1例因此死亡。这一事件导致FDA于2003年暂停所有逆转录病毒改造血液干细胞基因的临床试验，直到3个月严格审核权衡后，才允许基因治疗临床试验继续进行。

自此之后，业界开始不断改造完善以及寻找新病毒载体的步伐，如今，可用于基因治疗的病毒载体有十余种，腺病毒、腺相关病毒（AAV）、慢病毒、单纯疱疹病毒等出镜率最高。其中AAV的开发尤其火热，相关的研究最多，已上市的Glybera和Luxturna也均是以AAV作为病毒载体。相较逆转录病毒，AAV因为“基因组非整合”、不引起插入突变从而提高了基因治疗的安全性，其组织靶向性也备受青睐，不同的血清型感染的细胞种类不同，可专一地靶向不同疾病类型。这两点正好弥补逆转录病毒载体的缺陷。

不过，源兴基因创始人周向军表示，不同病毒载体在体内的分布和本身性质不同，在适用的疾病类型上各有限制。这些限制使得病毒载体依然是基因治疗领域最主要的挑战与瓶颈。还以AAV为例，约50%的人群体内有AAV抗体，这导致病毒载体普遍存在免疫原性问题；除此之外，AAV可携带的目的基因片段较小、目的基因易被稀释也是造成应用限制的重要原因。

“所以，在病毒学的应用中，除了现有应用的病毒载体，业界也确实在开发一些具有独特性能、适合工程改造的病毒载体用于不同适应症中。开发更专一靶向特定细胞亚群的新型病毒载体是基因治疗未来20年中很重要的研究方向和研究热点。”周向军说。

超越单基因遗传病

在FDA发布的基因治疗指南中，有三项针对独立疾病领域的全新指南，分别是血友病、视网膜疾病和罕见病。显然，这是被视作可率先实现突破的三大领域。
 

这其实非常好理解，80%的罕见病、血友病和大部分视网膜疾病都是单基因遗传病，缺陷基因单一、致病机理清晰，且血液和眼球是载体较容易进入和发挥作用的组织，眼球的封闭性和局部应用也会带来较高的安全性，再加上罕见病通常没有有效治疗方案，所以，这几类疾病一开始就是基因治疗的切入点，如最早应用基因治疗并取得进展的ADA-SCID即为一类罕见病。

肿瘤基本是每个药物开发领域的不二重点，基因治疗亦是如此。据ClinicalTrials.gov数据，肿瘤、血液疾病这两类适应症占据了所有基因治疗申请临床43%左右的比例。肿瘤基因治疗目前主打CAR-T和溶瘤病毒，而这两类产品恰为近年来肿瘤药物开发的一大热点。溶瘤病毒本身即为可以杀伤肿瘤细胞的病毒，如新城疫病毒，除了单独发挥作用，现还有一类开发策略以溶瘤病毒为载体，导入对肿瘤有杀伤作用的细胞因子等成分，起到双重治疗作用。迄今为主，肿瘤基因治疗产品已有三款上市，包括2015年安进治疗黑色素瘤的溶瘤病毒产品Lmlygi和2017年上市的两款CAR-T产品。

如果说以单基因遗传病和肿瘤切入是非常自然的选择，那么这些适应症已经初见成效之后，应用范围扩展的前景如何必然成为业界更为关心的问题……