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来自英国牛津大学、台湾长庚大学、华大基因和美国弗吉尼亚联邦大学的研究人员，在Cell子刊《Current Biology》发表题为“Genetic Control over mtDNA and Its Relationship to Major Depressive Disorder”的研究成果。该研究探讨了线粒体DNA的遗传控制机制，及其与重度抑郁症之间的关联。

       线粒体DNA（mtDNA）分子的数量似乎是受到严格监管的，当不同细胞类型之间的线粒体数目存在显著差异时，从不同细胞中每个线粒体的mtDNA恒定数量可以推断。但是，所涉及的机制在很大程度上仍然是未知的。

       来自英国牛津大学、台湾长庚大学、华大基因和美国弗吉尼亚联邦大学的研究人员，在Cell子刊《Current Biology》发表题为“Genetic Control over mtDNA and Its Relationship to Major Depressive Disorder”的研究成果。该研究探讨了线粒体DNA的遗传控制机制，及其与重度抑郁症之间的关联。

       mtDNA复制机制的一个成分——线粒体转录因子A（TFAM），似乎是控制mtDNA数量的一个关键转录因子，但是细胞如何用这一信号来计算它们所需的mtDNA数量，仍然是未知的。有研究观察到，较其它测度（如细胞体积或细胞大小），线粒体的数量可以更好地预测细胞分裂，这表明mtDNA的复制和线粒体的生物合成——虽然是自主的，可能被细胞周期机制所调节，反之亦然。
 

       我们最近发现，mtDNA的数量会发生改变，以响应外部压力：与对照组相比，重度抑郁者的唾液和血液中有显著更多的mtDNA。慢性应激也会改变了小鼠组织中的线粒体DNA量，在压力停止后至少部分恢复到压力前的水平。细胞成分的变化不能解释这些观察结果，从而表明mtDNA反映了细胞内的变化，沿着下丘脑-垂体轴的糖皮质激素信号，可能参与引发了这些变化，因为单独注射皮质酮，就能概括慢性应激的影响。

       这些发现引发了一系列问题：什么引发了mtDNA数量的变化，这与抑郁症有何关联，细胞保持高周转率的mtDNA分子的后果是什么，哪些具有较高的突变率。

       在这项研究中，研究人员使用重度抑郁症（MDD）CONVERGE（China, Oxford, and Virginia Commonwealth University Experimental Research on Genetic Epidemiology）联盟中10442名中国汉族女性的全基因组测序数据（低覆盖度）。使用这个数据集，研究人员对mtDNA水平进行了第一个全基因组关联研究（GWAS），以探寻什么可能参与了调控mtDNA水平的分子通路。研究人员进一步想探寻，mtDNA序列的变异是否有助于mtDNA数量的变化，以及这种变化是否与MDD有关。

       利用这些中国女性的低覆盖测序数据，研究人员计算了映射到线粒体基因组中的标准读取数，作为mtDNA数量的一个衡量，研究人员确定了有助于mtDNA水平的两个位点：一个是在TFAM基因中，一个是在CDK6基因中。这两个位点是在一个独立的阵列中复制的。因此，CDK6是参与控制mtDNA的一个新分子。研究人员确定了MDD女性中异质性的增长率，利用小鼠模型从一个实验范式中发现，这种增加可能是因为压力。

       此外，研究人员发现，至少有一个异质性变异与mtDNA数量的变化显著相关，从而表明位点特异性的异质性可能是压力和mtDNA数量增加之间的一个关联。这些研究结果指出，线粒体基因组拷贝数和序列，参与了机体对压力的响应。

原文摘要：
Genetic Control over mtDNA and Its Relationship to Major Depressive Disorder
Summary：Control over the number of mtDNA molecules per cell appears to be tightly regulated, but the mechanisms involved are largely unknown. Reversible alterations in the amount of mtDNA occur in response to stress suggesting that control over the amount of mtDNA is involved in stress-related diseases including major depressive disorder (MDD). Using low-coverage sequence data from 10,442 Chinese women to compute the normalized numbers of reads mapping to the mitochondrial genome as a proxy for the amount of mtDNA, we identified two loci that contribute to mtDNA levels: one within the TFAM gene on chromosome 10 (rs11006126, p value = 8.73 × 10−28, variance explained = 1.90%) and one over the CDK6 gene on chromosome 7 (rs445, p value = 6.03 × 10−16, variance explained = 0.50%). Both loci replicated in an independent cohort. CDK6 is thus a new molecule involved in the control of mtDNA. We identify increased rates of heteroplasmy in women with MDD, and show from an experimental paradigm using mice that the increase is likely due to stress. Furthermore, at least one heteroplasmic variant is significantly associated with changes in the amount of mtDNA (position 513, p value = 3.27 × 10−9, variance explained = 0.48%) suggesting site-specific heteroplasmy as a possible link between stress and increase in amount of mtDNA. These findings indicate the involvement of mitochondrial genome copy number and sequence in an organism’s response to stress.

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