ALK基因突变的治疗策略！
来源| 癌度
编辑| 飞过海
ALK简介及特点
间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变: 是强力致癌驱动基因,是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的一种驱动基因，仅次于EGFR。
具有独立的分子亚型，与其他驱动基因存在互相排斥，也就是说，如果有ALK突变，那么其他驱动基因的突变可能性比较小，当然也有例外。
对于NSCLC来说，年轻、女性、亚裔不吸烟的患者较易出现该基因突变，组织学亚型中，粘液型腺癌中出现的比例较大。EGFR/KRAS均野生的不吸烟患者ALK阳性比例高达42.8%。
其他情况
间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）等也存在不小比例的ALK阳性患者。
ALK外显子
ALK激酶域共有10个外显子（EXON20-29），最常见的EML4融合发生在EXON20外显子上。目前发现ALK有27种融合形式，主要的融合伴侣基因是EML4，其他的融合伴侣基因还有KIF5B、TFG、KLC1和PTN3等，因此检测时需确保这些融合位点都做了详细的覆盖，避免漏检。
ALK的耐药机制
1.ALK激酶域继发性耐药突变。
2.ALK融合基因拷贝数扩增、旁路和下游通路的激活、上皮间充质转化等。其中旁路和下游通路的激活，ALK通路和EGFR通路的活化突变有所相似。
激酶域的突变是公认的耐药机制。前面谈到，融合基因的结合在20外显子，继发耐药突变则主要发生在21-25外显子上，正常情况下TKI药物与EML4-ALK受体凹槽中ATP（三磷酸腺苷）口袋区结合，竞争性抑制ATP结合，产生抗肿瘤作用。
值得注意的是，只有ALK融合基因突变使用ALK抑制剂才有效，包括最常见的EML4以及其他不常见的融合基因突变，
ALK点位突变使用ALK抑制剂是无效的，所以我们不能看到检测报告里有ALK突变，就以为可以使用克唑替尼了。激酶域突变会影响药物进入ALK活性位点的能力，使得药物失效耐药。
目前常见的耐药激酶域有：L1196M（守门员突变）、C1156Y、F1174L、L1153R、D1203N、S1206Y、G1260A、G1269A、1151Tins、G1202R等。它们很多时候都是同时存在的，即突变具有广谱性，使得ALK药物耐药机制异常复杂。
有一点需要注意，ALK阳性患者耐药后几乎没有组织学类型改变的情况出现，比如腺癌变小细胞，这一点和EGFR有明显区别，在EGFR突变中，约10%左右在治疗后发生组织学类型改变。
ALK突变的治疗策略
克唑替尼 (Crizotinib)，商品名赛可瑞 (Xalkori)。是目前被批准用于一线治疗ALK阳性患者的小分子的TKI。FDA 批准治疗 ALK 或 ROS1 阳性的转移性非小细胞肺癌。CFDA 批准在中国上市。克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，可抑制 HGFR、c-Met、ROS1 和 RON。原研药企为 Pfizer，2011 年。
克唑替尼耐药的原因及治疗策略
艾乐替尼 (Alectinib)，商品名 Alecensa。FDA 批准治疗 ALK 阳性的，有疾病进展的或者不能耐受克唑替尼的转移性非小细胞肺癌。且对脑病灶控制较好。艾乐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向 ALK 和 RET。原研药企为 Roche，2015 年。
药物服用方式：一线300*2mg，bid（日本）；二线600*2mg，bid（美国）。随餐口服。胃溶胶囊。
色瑞替尼 (Ceritinib)，商品名 Zykadia。FDA 批准治疗克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受，且 ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌。色瑞替尼可抑制受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶和胰岛素样生长因子 1 受体、胰岛素受体以及 ROS1。原研药企为 Novartis，2014 年。
药物服用方式：750mg，qd（标准剂量），亚裔大多需要减量，600常见，最低剂量450。空腹给药（饭前1小时或饭后2小时）；随餐服用疗效没有显著性差异，胃肠道反应减少，但肝损和新血管毒性增加。胃溶胶囊。
Brigatinib（AP26113），AP26113是Ariad公司药物，一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变，最常见的不良反应为腹泻。2016年ASCO会议上公布了ALTA研究结果（Brigatinib的II期研究），达到了设计目标。据悉将于今年上半年被FDA批准上市。
药物服用方式：90mg，qd起，有进展逐渐加量；T1151T、I1171N突变120mg起，G1202R突变180mg起；脑转移患者需要达到180mg。
Ensartinib（X-396），X-396是由美国Xcovery研发的第二代ALK抑制剂，浙江贝达药业获得Ensartinib项目在中国市场的所有权益。
2016年ASCO会议报道了Ensartinib II期临床部分数据，研究结果表明，未用克唑替尼的患者总有效率为88%，PFS最长已经超过32个月，进展的一名患者为Met扩增。克唑替尼耐药的患者总有效率为77%（10/13），PFS最长的为29个月。克唑替尼和色瑞替尼耐药的患者总有效率为29%。
药物服用方式：225mg，qd（II期临床剂量），空腹给药（饭前1小时或饭后2小时）。胃溶胶囊。
劳拉替尼（Lorlatinib，PF06463922），PF-3922是辉瑞公司研发的第三代ALK抑制剂，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。
2016年ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据，确定的给药方案为每日1次100mg，患者的总应答率为46%，3例实现完全应答，16例实现部分应答，中位PFS为11.4个月，另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。
药物服用方式：临床剂量100mg，qd，G1202R突变75mg起，超过50mg副作用较大；空腹给药（饭前1小时或饭后2小时）。肠溶胶囊。
塞卡替尼（AZD0530），AZD0530是阿斯利康公司研发的Src抑制剂，体外实验显示克唑替尼、色瑞替尼联合AZD0530有可能解决Src激活导致克耐药的问题。
药物服用方式：临床剂量为125mg，qd，最低联合剂量50mg；空腹给药（饭前1小时或饭后2小时）。胃溶胶囊。
ALK-TKI联合其他通路抑制剂
ALK-TKI联合HSP90、EGFR、MEK、MTOR抑制剂。
ALK-TKI的轮回
Lorlatinib（PF06463922）被作为ALK靶点的最后一张王牌，因为克唑替尼耐药的所有位点该药似乎都能克服，直到出现了L1198F。
新英格兰医学杂志报道了一名患者治疗经过。该患者首先使用克唑替尼，耐药后检测发现了C1156Y，但是这个患者对二代ALK抑制剂没有应答，不得已使用Lorlatinib，但是后面新出现的L1198F导致对Lorlatinib耐药，看似山穷水尽，却不曾想L1198F突变导致了与克唑替尼结合更好，逆转了C1156Y的作用，患者对克唑替尼重新复敏。
患者同时存在C1156Y和L1198F突变，造成了这种三代耐药重回一代的逆转。也许其他的突变位点如L1196M等和L1198F就没有这种协同效果，或者还有可能Lorlatinib耐药的原因是其他的旁路激活，如KRAS或EGFR等，具体的还是可以根据基因检测结果来谨慎分析和对待。
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