没有更精准的基因检测，癌症患者没机会用好药
回顾ASCO 2017年会，发现2016--2017年世界癌症治疗领域的重大事件都和“精准”二字有关。
今天介绍本届年会上最重要的论文之一： larotrectinib这种试验性药物的I期临床研究报告。这个研究带来了不小的轰动，Larotrectinib 无疑是2017癌症治疗领域最耀眼的新星之一。
靶向抗癌新药Larotrectinib (Loxo 101)，对17种不同癌症类型的儿童和成人患者均显示出疗效，其中包括胰腺癌等极难治癌症类型。此次发表的临床研究数据显示: 76%接受治疗的患者，无论属于哪种癌症类型，其体内肿瘤都出现缩小。
Larotrectinib (Loxo 101)的生产商是Loxo Oncology，去年夏天它已经获得FDA突破性新药资格，预计2018年可获批上市。
为什么Larotrectinib (Loxo 101)效果这么好？答案就是：靶向药物在肿瘤中找到了它的靶子 ---- Larotrectinib (Loxo 101)是一种TRK抑制剂，只有表达TRK基因变异分子(或融合突变)的肿瘤才对该药有反应。
Larotrectinib优异的疗效结果再次验证了精准医疗时代的癌症治疗理念：所有晚期癌症患者都应根据肿瘤基因组检测结果，找到最适合自己的治疗药物，收获临床疗效。
如果研究结果在后续临床试验中得到确认，那么Larotrectinib (Loxo 101)将成为癌症精准治疗的又一个经典范例。
看看研究报告：
首先，患者对Larotrectinib耐受性良好。至报告发表时点，参与3个临床研究的55名服用Larotrectinib的患者均没有因药物毒性停止治疗。
其次，药效持续性较好。79%产生应答的患者疗效持续至少1年。
第1批加入研究的患者中包括12名唾液腺癌患者；17名肉瘤患者，其中有几名婴儿纤维肉瘤患者；还有几名胰腺或胆管癌患者。
目前阶段Larotrectinib的疗效数据相当出色，患者应答率非常高，而且疗效具持续性。
研究结果告诉我们：根据致癌突变筛选出特定患者群，才能让靶向治疗药物发挥出最佳疗效。全面筛查患者肿瘤出现的基因变异，找到携带特定突变的患者，对于癌症精准治疗至关重要。
以TRK基因变异为例：这是一种罕见突变，常规临床使用的癌症基因筛查中根本没有包括TRK突变测试，因此，90%体内出现这种基因变异的癌症患者根本没有机会使用这种对疗效很好的药物。
参与研究的1位47岁的女性患者，使用larotrectinib后获得非常理想的疗效，让医生们对larotrectinib对特定肿瘤的杀伤力印象深刻。
但一开始，医生确诊她患有胃肠道间质瘤（GIST）。之后的病理检测发现，她体内的肿瘤是一个低分化的肉瘤。再经基因检测，发现肿瘤呈TRK融合突变阳性。医生随即让她进入篮子试验，接受larotrectinib治疗。
最初她的肿瘤在盆腔，和一个甜瓜一样大小。患者身体其它部分，包括肝脏已出现几个转移瘤。服用larotrectinib后她立刻出现应答，1个月内肿瘤就缩小，自我感觉也好多了。
larotrectinib这种靶向治疗药物之所以能发挥如此大的威力，是因为它可以有效阻断一种促癌生长分子。这是精准治疗药物成功用于罕见类型癌症的完美案例。携带TRK融合突变的肿瘤很罕见，但只要肿瘤携带着这种突变，larotrectinib很可能对它有效。
larotrectinib的另一个优势是：患者对它的耐受性良好。larotrectinib不是唯一一个NTRK抑制剂类药物，Ignyta公司生产的另一种NTRK靶向药物正在进行后期临床试验，也获得FDA突破性新药的资格认证。
迄今为止，没有发现这些阻断TRK的药物有严重副作用，最常见的副作用是疲劳和轻微的头晕。原来预期会出现一些神经毒性反应，因为正常情况下TRK在控制身体平衡方面发挥作用。没有一位患者因治疗出现的副作用停止治疗。试验过程中，11%的人减少用药剂量。28%的人出现恶心的症状。
此外，没有发现Larotrectinib对某种类型的癌症效果更好。
TRK的全称是原肌球蛋白受体激酶，指神经生长因子的几种受体：TRK-A, -B 或 -C。这种受体和癌基因有时被称为NTRK。
早在1980年代科学家们就发现某些肿瘤中存在TRK基因重排。二代测序普及之前，这种变异很难被发现。仅0.5--1%的人类癌症中出现TRK融合突变。
Loxo Oncology的CEO Josh Bilenker之前是一名肿瘤科医生，毕业于约翰霍普金斯大学医学院，在宾大完成内科肿瘤学专科培训。
2016年6月Larotrectinib获得突破性新药资格认证后，Loxo开始研究如何将Larotrectinib推向市场。
这个临床I期研究挑选出55名肿瘤携带TRK融合突变的患者，Loxo认为获得的数据足以支持该药获批。希望2017年年底或2018年上半年将资料递交FDA审批。如果一切按计划进行，Larotrectinib可能在2018每年年中获批。
Larotrectinib的疗效数据
是否没有在ASCO披露所有患者的数据？
这是个前瞻性I期临床研究研究，分为3个临床试验，第一批入选的55名志愿者。1号患者是世界上第1个接受TRK抑制剂治疗的人。其他患者或是根据体恤使用的原则接受治疗，或是在预设目标完成后入组。
Loxo临床研究负责人说：“我们没有择优选择患者报告，需要累积资料。因为首先，儿科患者参加的是一个独立的试验，我们希望larotrectinib获批用于成人和儿童，至少要设计2个临床研究。其次，携带TRK融合突变的癌症很罕见，Loxo需要从世界各地的临床试验点招募患者，收集所有服用该药患者的信息。”
但这个I期临床研究收集的是非随机性临床资料，对此发言人说：
“我们看到larotrectinib用于全部55名患者时，获得近80%的应答率。再看看免疫治疗药物，比如Keytruda，应答率仅30%就已经获批。
当一种癌症治疗药物的应答率接近80%，即使结果被稀释，但如此高的总体应答率，疗效是确定无疑的。”
同时研发二代TRK抑制剂
Loxo还研发出一种二代TRK抑制剂药物 LOXO-195，用于对larotrectinib耐药的患者。目前，至少2名携带TRK融合突变、已经出现larotrectinib 耐药的患者接受LOXO-195治疗后收获良好疗效。
LOXO-195的化学特性可以克服患者出现的获得性溶剂前沿型突变，本周将发表这2位患者的具体报告。
将来，服用larotrectinib的患者可以通过液态活检接受筛查或监控，如果出现耐药就选用二代抑制剂。
一家公司生产针对同一类肿瘤的2代药物并不常见。希望这2代抑制剂可以将TRK融合突变肿瘤控制得更久，患者生存期更长。
larotrectinib比目前处于研究阶段的其它TRK抑制剂类药物更好，因为它可以特异性抑制NTRK分子，药效更具选择性。治疗窗宽，可以在不增加太多毒性的基础上提高剂量。
如果上市，larotrectinib的价格是多少？
Bilenker说：“现在谈定价还太早。至于成本计算，研究使用的是高质量基因检测。
并非每一位癌症患者都必须接受综合性基因检测，这是癌症精准治疗的标准流程。但一般肿瘤医院无法做到这一点。
如果患者想服用larotrectinib，必须依据高质量的基因检测报告。因此建议患者接受针对TRK突变的基因检测。
现在癌症治疗中存在的另一个大问题是：很多癌症患者没有经济能力支付昂贵的肿瘤分子检测费用，因此得不到最佳的治疗方案，这是事实。只有国外大型癌症治疗机构才会为患者提供这类基因组检测服务。
我们看到，让全面、高质量的基因组检测在各地医院推广普及，是目前精准癌症治疗面对的挑战。
现在的癌症治疗中，在诊断初期，医生和患者很少考虑全基因组测序和比较贵的检测。像NTRK融合突变这类基因变异很可能不会被发现，因此，患者根本没机会得到larotrectinib的治疗，可是这种突变却可能存在于很多种类型的癌症中。
