“后EGFR时代”的NSCLC诊疗系列文献解读——之非常见驱动基因篇

2017-06-14 20:28:02艾德生物

随着NSCLC驱动基因突变与相关靶向药物的相关研究的发展，越来越多EGFR以外具有药物治疗的驱动基因进入了人们的视野。像EGFR、ALK、ROS1在各大指南中都已经被推荐为NSCLC患者需要常规检测的基因，在临床研究上这三个靶标的检测已经无法满足科研探索需求。因而不少非常见驱动基因受到了越来越多的关注，如HER2、RET、BRAF等。本文从近5年来使用艾德生物基因检测产品开展研究的SCI英文文献中，精选了6篇进行系列文献解读。

本篇将从肺癌 KRAS、BRAF、PIK3CA、HER2、KIF5B-RET 等基因的相关人群突变率、临床病理特征、临床疗效、罕见突变类型、病例分析等角度出发，与大家分享艾德生物的基因检测技术在支持临床研究上的成果。

EGFR, KRAS and ROS1 variants coexist in a lung adenocarcinoma patient¹

本文是来自周彩存教授团队的一例罕见病例报告。在非小细胞肺癌中ROS1几乎是与EGFR、ALK或KRAS突变互相排斥的，目前从文献报道中也未见任何患者有三个突变共存的情况。本次研究报道一例53岁男性患者被诊断为腺癌同时伴随EGFR、KRAS突变与ROS1重排，三个基因检测均采用艾德生物的试剂产品进行。由于KRAS突变是已知的TKI耐药因素，在一线治疗时，患者使用了克唑替尼，但无反应。二线治疗时，使用了埃克替尼，结果表现出很好的疗效，至文章成稿。据文章作者所知，这是首例报道的同时伴随EGFR,KRAS突变和ROS1重排的患者。患者对埃克替尼有很好的疗效而对克唑替尼无反应，提示EGFR突变是肿瘤的驱动基因，而非ROS1重排和KRAS突变。

Prevalence and clinical significance of BRAF V600E in Chinese patients with lung adenocarcinoma²

本研究来自王洁教授团队，旨在探讨中国人群肺腺癌患者的BRAF V600E的突变频率、分布和预后价值，并且探索从血浆中检测BRAF V600E的可能性。研究基于2011年7月至2012年4月间于北京大学肿瘤医院治疗的190例肺腺癌患者，通过ARMS法检测试剂分析BRAF V600E突变，并且对V600E阳性患者的配对血浆样品同时检测其中的BRAF V600E。结果发现8例患者携带BRAF V600E突变，突变率为4.2%。这8例阳性患者中找到了配对的5例血浆样本，其中3例检出了BRAF V600E阳性。研究提示中国肺腺癌患者中BRAF V600E的突变率约为4.2%，循环的血浆中DNA可能可以用来检测肺腺癌中BRAF V600E的突变。

PIK3CA gene mutation associated with poor prognosis of lung adenocarcinoma³

在多种肿瘤中发现存在PIK3CA基因突变，但不同突变类型的突变率和它们在肺腺癌中起的作用尚不明确。西安交大医附一在本研究中讨论了5种最常见的PIK3CA突变的突变频率及其临床意义：9外显子中的E542K, E545K与E545D，20外显子中的 H1047R、H1047L。首先，通过艾德ARMS法检测试剂分析了122例肺腺癌患者的PIK3CA突变情况，并分析突变与各种临床病理特征的相关性。检测获得25例阳性，1例9外显子突变，24例20外显子突变，其中最多的为18例H1047R，突变率14.8%。PIK3CA在淋巴结转移阳性的患者中更为常见(P<0.05)。虽然PIK3CA突变与年龄、远端转移、吸烟状态、临床病理分期无明显相关性，但在病理分期较早的患者中发生频率要比晚期患者低(12% vs 26.4%)。另外，H1047R的高突变率与不良预后相关，已达统计学显著相关(P<0.05)。本研究数据显示，PIK3CA突变H1047R、H1047L是肺腺癌显著的基因异常，在手术切除治疗的肺腺癌患者中，PIK3CA特定位点突变与更短的PFS相关，确认了其显著的临床意义。

PIK3CA mutation in Chinese patients with lung squamous cell carcinoma⁴

本研究分析了中国人群肺鳞癌患者中PIK3CA的突变率及其相关的临床病理特征，同样来自王洁教授团队。应用ARMS等方法进行PIK3CA外显子9和20的检测与验证，确认了123例肺鳞癌患者的肿瘤样本中发现3例阳性(突变率2.4%)。突变类型涵盖E545K、E452Q以及H1047R。进一步研究发现，这三例患者中一例伴随EGFR突变，另外两例伴随PIK3CA扩增，且三名患者具有相同的临床病例特征：男性、低于60岁、有吸烟史、Ⅲ期与KRAS野生型。研究提示中国肺鳞癌患者的PI3CA突变率很低，且PIK3CA的突变状态与EGFR突变不是互相排斥的。

Epidemiological study of HER-2 mutations among EGFR wild-type lung adenocarcinoma patients in China⁵

本研究来自周彩存教授团队，旨在评估EGFR野生型的中国非小细胞肺癌人群中HER2基因的突变情况，以便进一步拓展HER2作为NSCLC驱动基因的临床价值。本研究采用了基于艾德ARMS技术的EGFR与HER2突变检测试剂，以EGFR检测筛选了1316例FFPE样本后，在EGFR阴性的456例中发现了22例HER2突变患者，突变率为4.8%。进一步排除ALK、ROS1融合患者，也即在EGFR、ALK、ROS1三阴性的NSCLC患者中，HER2的突变率达到6.7%。有意思的是，HER2突变只在腺癌、乳头癌、微浸润癌和实体癌几种病理亚型中被发现。虽然现有数据跟踪表明HER2突变与患者的DFS和OS不相关，但作为驱动基因和药物靶标，后期在NSCLC患者中检测HER2意义重大。例如对于EGFR、ALK、ROS1三个靶标阴性的患者，HER2的抑制剂如曲妥珠单抗、阿法替尼等可能是一个治疗选择。

KIF5B-RET fusions in Chinese patients with non-small cell lung cancer⁶

RET融合是NSCLC重要的肿瘤驱动基因，但它在中国人群中的突变率、临床病理特征都尚不明确。周彩存教授团队对392例NSCLC患者进行了KIF5B-RET的筛选检测，且获得的所有阳性样本再利用直接测序验证，并分析KIF5B-RET与临床病例特征的相关性，最终发现6例患者融合阳性。突变率为1.5%，其中4例为腺癌，一例神经内分泌转移，一例含鳞癌成分。所有KIF5B-RET融合的患者均为非吸烟，且似乎不携带融合的患者比携带融合的患者有更好的预后(中位生存52.6个月vs 21个月)，但严格上说在年龄、性别、吸烟状态、病理分期、组织学类型上没有显著统计学差异。KIF5B-RET融合非常罕见，中国人群NSCLC中大约只有1.5%的突变率，在腺癌中可能比鳞癌中更常见(1.73% vs 0.84%)。另外，KIF5B-RET也存在于早期的神经内分泌转移瘤中。