世界第一个抗肿瘤基因治疗药物—“今又生”的前世今生
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金玉其质
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本期导读：
1990年，美国NIH的Freuch Anderson博士开始了世界上第一个真正意义上的基因治疗临床试验，即用ADA(腺苷酸脱氨酶)基因治疗了一位因ADA基因缺陷导致严重免疫缺损的4岁女孩，并获得了初步成功。此后，世界各国都掀起了基因治疗的研究热潮。那么什么是基因治疗？
2790字 | 7分钟阅读
关键词：Clinical trial/cancer/Gene
基因治疗是指将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定的方式导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用，从而达到治疗疾病目的的生物医学新技术。
基因治疗按作用靶细胞不同分类
基因治疗按方法差异分类
基因治疗的开展，无疑给多种人类恶性及难治性疾病，特别是恶性肿瘤带来了治疗的可能与治愈的希望。
在所有的基因治疗研究中，抑癌基因是研究的重点之一，而在抑癌基因中，p53基因又是重点中的重点。由于p53基因在人类肿瘤中突变率最高，平均达50-60%，并且已被证明与肿瘤细胞的生长和凋亡明显相关，有可能成为癌症治疗的逻辑靶点，所以，p53基因从一开始就成为人们进行基因治疗的首选基因。
在国外，如美国、德国、英国等国家，肿瘤的p53基因治疗大多进入II/III期临床研究，多用来治疗一些晚期的病人，其结果令人鼓舞。
Roth等96年采用支气管下直接注射野生型p53的重组逆转录病毒悬液，治疗了9例常规治疗失败的非小细胞肺癌病人，治疗后有3例肿瘤体积明显缩小，3例肿瘤停止生长。后来进一步扩大试验规模到28个病例，在可评价的25例中，有8%部分缓解，64%病情稳定，仅28%无效。
Claymen等98年选择难治的局部复发或区域淋巴结转移的33例头颈鳞癌患者，采用多次瘤内注射p53病毒悬液(结合或不结合手术)，结果是在可评价的17例中，2例肿瘤缩小50%，6例肿瘤稳定3~5个月，9例进展，但这进展的9例中有1例切除标本显示病理反应。
除了单独用于晚期肿瘤的治疗外，p53基因更被人们看好的是，它还可以配合放、化疗，提高肿瘤细胞对放、化疗的敏感性。在美国，已经完成了p53基因治疗的II临床试验，结果证明p53基因可以提高肿瘤放化疗疗效约3倍。遗憾的是，美国德州Introgen公司在对“今又生”的美国版本Advexin进行了长达10年、多个癌症种类的临床实验后，因一直未拿到美国的新药证书，于2008年已宣布申请破产保护。
2003年张珊文等报告了北京肿瘤医院采用重组腺病毒p53基因药物(SBN-1，后名“今又生”)联合放疗治疗鼻咽癌的的II期临床试验结果：p53基因可以增加鼻咽癌肿瘤放疗的效果约1.7倍。
其后，以张珊文为首的研究团队分别对头颈部鳞癌、甲状腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、软胰腺癌、软组织肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、恶性胸腹水等进行了深入研究，结果均令人惊喜，比如采用“今又生”结合局部放疗治疗晚期胰腺癌11例，中位生存时间是14.7月，其中有1例胰腺癌肝转移(单发灶)患者原发灶经p53基因瘤内注射及局部放疗后消失，肝转移灶经放疗后明显缩小，现已存活46个月，远比目前的常规治疗方案为佳。
2004年3月中国SFDA正式批准了世界第一个抗肿瘤基因治疗药物-今又生(深圳赛百诺基因公司生产)上市。曾庆红亲自为其命名“今又生”。该药是国家药监局批准的第一个进入临床试验的基因治疗药品,也是世界上第一个获得新药证书和获淮上市的基因治疗药品。
重组人p53腺病毒注射液是一种经基因工程重组、具有感染活性的腺病毒颗粒,由载体DNA和基因两部分组成:第一部分是抑癌基因,称之为p53基因。肿瘤是一种基因病,人类50%以上的肿瘤与p53基因的变异有关;第二部分是载体,源于腺病毒DNA,可以有效地将治病的p53基因转入肿瘤细胞内。
注射“今又生”,能刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应，上调多种抗癌基因和下调多种癌基因的活性，从而瀑布性增强抑癌效应;特异地引起肿瘤细胞程序性死亡，或者使肿瘤细胞处于严重冬眠状态，但是对正常细胞基本无影响。该品经过基因工程改造,在体内对细胞只发生一次性感染，不能繁殖，安全性高，亦不会导致人群传染和环境污染。
2008年路平等采用“今又生”瘤内注射联合放疗治疗 15例不愿手术或不能手术食管癌患者，结果表明：治疗组CR 5例( 33.3% ) ，PR 9 例(60.0% ) ，SD 1 例(6.7% ) ，PD 0 例，有效率 93.3% ，对照组 CR 2 例(13.3% ) ，PR 9 例(60.0% ) ，SD 4例(26.7% ) ，PD 0 例，有效率 73.3% ，治疗组 CR 率是对照组的 2.5 倍。治疗组除 8 例一过性发热，10 例注射部位一过性疼痛外，未发现其它剂量限制性毒性和不良反应，耐受性远远好于对照组。
2015年刘艳华等观察了“今又生”( 重组人 P53 腺病毒注射液) 联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的安全性及近期疗效。选择经病理学证实为晚期非小细胞肺癌患者 100 例，随机分为两组，A 组接受今又生联合化疗的治疗方案(治疗组) ，B 组仅接受化疗( 对照组) 。按照实体瘤的疗效评价标准( RECIST) 评估患者的近期的疗效。A 组患者有效率(ＲＲ) 为 48% ( 24 /50) ，B 组为 28% ( 14 /50) ，差异有统计学意义( P = 0.039) ; 两组患者的主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，发生率无明显差异。治疗组患者出现发热、寒战、肌肉酸痛的几率高于对照组。今又生联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效满意，副反应可耐受，但远期疗效仍需观察。
关于“今又生”的诸多临床研究都证实其具有显著的抗癌活性，尤其对晚期癌症，肺癌，头颈部癌，食管癌均有明确治疗效果。“今又生”与传统的治疗方法如化疗、放疗联合应用，会产生更强的抗肿瘤效应而不会增加传统治疗的毒性。
基因治疗与生物靶向治疗联合应用，如肺癌病人可以静脉应用“今又生”，同时联合口服易瑞沙或特罗凯等靶向治疗药物等。
截至目前，今又生已治疗数千名国内外癌症患者(包括欧美白种人)。治疗鼻咽癌、头颈部鳞癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌等40余种实体瘤。给药途径包括局部(瘤内注射、支气管滴注、胸/腹腔灌注、动脉灌注)及全身(静脉内)给药。剂量为1~4×1012VP/次/周。用药患者中，多数为晚期甚至终末期、常规治疗方法(手术、放疗及化疗等)失败的恶性肿瘤。临床应用结果显示“今又生”疗效肯定，使用安全。
由于肿瘤的发生、发展机制复杂多样，单一的基因治疗可能疗效有限，因此“今又生”与其他基因治疗联合应用值得进一步研究。
随着基础和临床研究的更加深入，未来会得到更多基因治疗相关的令人鼓舞的结果，不断发现新的基因治疗药物，使肿瘤患者从中获益。而基因治疗的临床试验也必将如火如荼。
END
