NSCLC患者又多一种用药选择，BRAF基因正式加入肺癌靶向治疗朋友圈

2017-06-30 08:53:31壹基因医学

近日，诺华 (Novartis)宣布其Tafinlar (dabrafenib)和Mekinist(trameinib)联合疗法获美国食品药品监督管理局 (Food and Drug Administration, FDA)批准，用于治疗携带BRAF V600E突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者。该疗法曾在2015年获FDA授予的突破性疗法认定，以加速临床试验速度。4月份，欧盟批准了dabrafenib联合trametinib在NSCLC中的适应症。这也是首次在美国获批的特异针对转移性非小细胞肺癌患者BRAF V600E突变的靶向疗法。

同时，FDA也同时批准了一个二代基因测序检测（Oncomine DX Target Test）用于筛查NSCLC患者的BRAF，ROS1和EGFR突变。FDA表示，这是他们首次批准的可以筛查多个标志物的肿瘤二代基因测序检测。

在世界范围内，每年约有1800万人被诊断为肺癌，肺癌导致的死亡人数比结肠癌、乳腺癌和前列腺癌加起来都多。在非小细胞肺癌患者中，约有1-3%的患者有BRAF蛋白突变。这些患者急需适合的治疗，因为BRAF V600E突变肿瘤恶性程度更高，更容易导致较差的预后结果。

Dabrafenib和Trameinib联合疗法是一种针对有BRAF V600E突变的癌症患者的治疗方法，二者分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中丝氨酸/苏氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2中的不同激酶，适合治疗涉及这一通路的非小细胞肺癌、黑色素瘤肿瘤。两药同时使用的效果比单独使用其中一种要好。所以关于这两种药物的联合疗法的临床试验正在全球多个中心进行，涉及多种肿瘤类型。此次联合方案的批准是基于一项名为BRF113928的II期3个队列、非随机、多中心、开放标签的针对Ⅳ期非小细胞肺癌研究。

在该Ⅱ期研究中，共招募了93名携带BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者，其中包括36名初治，57名既往接受过治疗的Ⅳ期NSCLC患者，接受Dabrafenib联合Trametinib的治疗。在初治组中，患者总体缓解率ORR达61.1%（95%CI, 43.5-76.9），68%的患者仍未出现进展。在批准时，初治患者未达到中位应答持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）的终点。但是在客观缓解的患者中，59%的患者DoR超过6个月。曾接受过化疗的患者使用同样剂量的药物，ORR高达63%（95% CI, 49-76）。在该组中缓解是可持续的，中位缓解持续时间为12.6个月（95 CI, 6.9-16.0）。

诺华肿瘤的首席执行官Bruno Strigini博士说：“BRAF V600E突变阳性的非小细胞肺癌患者对标准化疗反应不佳，这说明他们迫切需要靶向治疗。”

哈佛医学院医学教授Johnson说：“Dabrafenib联合Trametinib疗法的获批，使BRAF V600E成为继EGFR、ALK和ROS-1之后第四个在转移性非小细胞肺癌中可行的基因组生物标记物，这是肺癌靶向治疗领域的另一项里程碑，说明我们对肿瘤的驱动基因和相对应的治疗方法有了进一步的认识。”

参考文献

1. An S J, Chen Z H, Su J, et al. Identification of enriched driver gene alterations in subgroups of non-small cell lung cancer patients based on histology and smoking status[J]. PloS one, 2012, 7(6): e40109.

2. Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. An open-label phase II trial of dabrafenib (D) in combination with trametinib (T) in patients (pts) with previously treated BRAF V600E–mutant advanced non-small cell lung cancer (NSCLC; BRF113928). J Clin Oncol. 2016;34 (suppl; abstr 107).

3. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAFV600E-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial [published online June 6, 2016]. Lancet Oncol. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30146-2.