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（一）EGFR

活化EGFR突变位于酪氨酸激酶域，可激活EGFR信号。EGFR突变激活的PI3K-AKT和RAS-MEK-ERK信号对癌细胞的生长、增殖和迁移有着至关重要的作用，最常见的激活突变是19号外显子的框内缺失(in-frame-deletion)突变和858密码子的一个错义突变(导致精氨酸被亮氨

酸取代，L858R)。带有EGFR突变的肺癌对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)高度敏感，目前的研究重点集中在延长疗效持续时间，找到有效的途径阻断或逆转在疾病进程中形成的耐药。最常见的耐药机制就是RGFR T790M突变，存在约50%的耐药肺癌中，此外还有MET扩增，PIK3CA突变等。

（二）ALK

2号染色体的易位导致EMI4-ALK融合基因产生，其编码的融合蛋白形成非配体依赖性二聚体，可激活ALK,ALK信号可通过激活RAS-MEK-ERK,JAK3-STAT3和PI3K-AKT信号通路导致细胞增殖和生成。临床试验证实ALK易位的肺癌患者对ALK抑制剂(如克唑替尼)高度敏感。新一代的ALK抑制剂目前还在临床试验阶段，目前的研究热点是如何克服AI.K的获得性耐药。

（三）ROS1

约1.5%的肺腺癌中存在有包含ROS1基因的染色体重排。与ALK阳性肺癌相似，ROS1阳性肺癌患者往往都比较年轻，无吸烟史，并患有腺癌。克唑替尼对ROS1易位的肺癌患者有较好的治疗效果。卡博替尼可以对付克唑替尼的ROS1耐药。

(四)KRAS

KRAS是肺癌中一种最常见的突变基因，发生在大约25%的肺腺癌中。肺癌KRAS突变主要定位在第12和13号密码子。肺癌中的KRAS突变似乎与EGFR和ALK易位互不相容，而患者通常都有吸烟史。KRAS突变通常抵抗EGFR-TKI治疗。虽然KRAS的发现比EGFR早二十多年，但由于研发难度大，目前针对KRAS的靶向药物少之又少，在临床实验阶段的仅有安卓奎诺尔( Antroquinonol) 和 AZD6244(司美替尼)。

(五) PIK3CA

PIK3CA突变集中在两个区域，第9号和20号外显子，分别编码蛋白的螺旋域和激酶域。这些突变导致了脂质激酶活性增强，可进一步激活PI3K-AKT信号通路。目前有多个PI3K抑制剂正在研发中，其范围涵盖双PI3K/MTOR抑制剂，泛PI3K抑制剂以及亚型选择性PI3K抑制剂。

(六)PTEN

肿瘤抑制基因PTEN编码的脂质磷酸酯酶对PI3K-AKT信号起负调控作用，PTEN缺失可激活PI3K-AKT信号。PTEN在大量癌症中可通过多种机制失活，相比于肺腺癌，PTEN缺失在肺鳞状细胞癌中更常见。临床试验正在评估PI3K抑制剂在PTEN缺失肺癌中的疗效.

(七)FGFR1

FGFR1是一个潜在的肺鳞状上皮细胞癌靶标。FGFR1是RTKs家族FGFR成员。FGFR1激活可导致通过PI3K-AKT和RAS-MEK-MAPK的下游信号。在大约20%的鳞状细胞癌中发现有FGFR1扩增。在实验室研究中，抑制包含FGFR1的癌细胞系和小鼠模型中的FGFR1可导致生长抑制和凋亡。多种FGFR抑制剂正在临床研发阶段，其中许多抑制剂除了FGFR1，还可抑制多种酪氨酸激酶。

(八)PDGFRA

在肺鳞状细胞癌中发现有PDGFRA的扩增通过shRNA敲除或小分子抑制PD胞存活和贴壁非依赖性的生长，表明PDGFRA可能是带有PDGFRA扩增的癌症的一种驱动癌基因。多种PDGFR抑制剂目前在临床开发中，如E7080，BIBW1120。

(九)DDR2

DDR2是一种可与胶原蛋白结合的受体酪氨酸激酶(PTK)，可促进细胞迁移、增殖和存活。DDR2突变存在于肺鳞状细胞癌和细胞系中。在DDR2突变细胞系中，抑制DDR2活性可导致增殖抑制。异位表达突变DDR2可导致细胞转化!而不同的突变导致的转化水平有所差异。这些结果表明DDR2突变可能是致癌性的，带有这些突变的癌症可能会对DDR2激酶抑制剂（达沙替尼）敏感。

（十）BRAF

BARF突变存在于1%~3%的非小细胞肺癌中，V600E是最常见的突变，在肺癌中也有多种其他类型的BRAF突变被报道，包括G469A和D594G。特异性药物例如vemurafenib（威罗非尼）在包含BRAF V600E突变的黑色素瘤中高度有效。此外，还有达拉非尼和曲美替尼可用于BRAF的治疗。