解码生命 守护健康

最近 science 上同期的两篇文章报道了大脑进行自我调控的机制，这为研究精神疾病提供了新的方向。（论文信息见文末）

翻译：卓思琪

审校：柳寒石

5- 羟色胺是一种神经递质，它能够调节情绪和情感，哥伦比亚的科学家发现了一种基因，它帮助能释放5-羟色胺神经元分支在大脑内均匀分布。没了它，这些神经元的分支将变得混乱，从而导致 5-羟色胺分布不均匀，还会让小鼠出现抑郁症状。该观察结果表明神经元间精确的连接对于大脑健康尤为重要。同时，也为精神疾病的研究开拓了新的方向：抑郁症、躁郁症、精神分裂症、自闭症等精神疾病都与5-羟色胺失衡息息相关。

“对这些引导神经元形成的基因进行精确的研究，我们就可以分清基因、细胞、神经环路以及行为缺陷变化之间的联系”。研究的通讯作者、Mortimer B. Zuckerman  心理大脑行为研究所的 Maniatis  博士说道。

当下的成果离不开 Maniatis 博士与他的同事的研究：单个神经元如何在大脑中“看见”其他的神经元，为什么成百上千的神经元不会在大脑中乱成一团？

为了研究这一问题，Marniatis 和他的小组研究了一类叫做原钙黏蛋白的基因簇，也叫  Pcdhs。实验室发现，人类的 Pcdh 基因编码细胞表面的“条形码”，让神经元能够区分同类和异族。随后与Zuckerman 研究所的合作研究发现了 Pcdh 编码在细胞表面进行组装的详细原理、以及神经元相互接触时如何“读取”这一编码。这种避免神经元相互交缠的识别过程被称为自我回避性。

Maniatis 博士和他的团队验证了 Pcdhs 基因在嗅觉神经元（OSN）、 5-羟色胺能神经元线路上的功能，OSN 上的研究发现不同的 Pchds 协同工作，产生出不同组合的细胞表面分子，使得他们能被特异性识别。如果失去了 Pchds 多样性，OSN 在大脑中将不能正确的连接，小鼠将不能分辨出不同的味道。

而在5-羟色胺能神经元上的研究发现了 Pcdhs 另一个重要的功能。“这些神经元的主要工作是在大脑中均匀地分散5-羟色胺，为的是维持心情平衡，”Maniatis 教授说道，“为了做到这点，神经元将它们的分支以精确、均匀的方式分散在大脑内，该过程被称为axonal tiling（轴突平铺）。然而，人们仍未发现其中精确的机制”

在一系列小鼠体内的实验中，Maniatis 博士小组发现了 Pcdh  基因簇中控制5-羟色胺能神经元的单个基因——Pcdhac2，它帮助5-羟色胺神经元在大脑中平均分布以及均匀释放5-羟色胺。

 “我们感到很吃惊，5-羟色胺能神经元不像其他神经元那样通过不同的 Pcdhs  来组装条形码，而是通过一个单一功能的识别蛋白来区分，因此，它的轴突分支能被识别，并排斥其他的神经元，这让它们与其它类型的神经元独立开来。”

 “我们还发现，敲除  Pcdhac2导致5-羟色胺能神经元分支变得混乱，并纠缠在一起。5-羟色胺能被释放，但是在大脑内分布不均匀了。”

沉默小鼠中的 Pcdhac2，同样会导致显著的行为改变。和正常的小鼠相比，缺乏 Pcdhac2 的小鼠表现出绝望（逃生欲下降）、恐惧记忆增加（惊吓时静止状态增加），这两个信号都代表着抑郁。“5-羟色胺不平衡和各种的精神疾病有关，包括抑郁症、躁郁症、精神分裂症等，但是大多数研究针对的问题是5-羟色胺的产生或摄取，而不是大脑连接。因此连接异常是一个新的研究方向。”

该研究结果在以往自闭症的研究中也有提及。曾有国际合作的研究小组对自闭症个体以及他们的家人进行了详细的基因分析，后归纳出几百个可能与自闭症相关的基因，而 Pcdhac2 就包含其中。

 “在这两篇文章中，我们针对的是两种已经被了解并且深入研究过的神经元，但这仅仅只是个开始。” Maniatis 博士说道。“如果我们能弄明白健康状态和疾病状态下脑内神经的连接，下一步我们将探索大脑的其他部分”

原文地址：

http://zuckermaninstitute.columbia.edu/news/tangled-and-blue-neurons-faulty-wiring-leads-serotonin-imbalance-depression-behavior-mice

论文信息

【标题】MulticlusterPcdh diversity is required for mouse olfactory neural circuit assembly

【作者】GeorgeMountoufaris, WeishengV. Chen, Yusuke Hirabayashi, Sean O’Keeffe, Maxime Chevee, Chiamaka L. Nwakeze,FranckPolleux, Tom Maniatis

【期刊】Science
【DOI】10.1126/science.aai8801

【摘要】Thevertebrate clustered protocadherin (Pcdh) cell surface proteins are encoded bythree closely linked gene clusters (Pcdhα, Pcdhβ, and Pcdhγ).Here, we show that all three gene clusters functionally cooperate to provideindividual mouse olfactory sensory neurons (OSNs) with the cell surfacediversity required for their assembly into distinct glomeruli in the olfactorybulb. Although deletion of individual Pcdh clusters had subtlephenotypic consequences, the loss of all three clusters (tricluster deletion)led to a severe axonal arborization defect and loss of self-avoidance. Bycontrast, when endogenous Pcdh diversity is overridden by the expression of asingle–tricluster gene repertoire (α and β and γ), OSN axons fail to convergeto form glomeruli, likely owing to contact-mediated repulsion between axonsexpressing identical combinations of Pcdh isoforms.

【论文地址】http://science.sciencemag.org/content/356/6336/411

【标题】Pcdhαc2is required for axonal tiling and assembly of serotonergic circuitries in mice

【作者】WeishengV. Chen, Chiamaka L. Nwakeze, Christine A. Denny, Sean O’Keeffe, Michael A.Rieger, George Mountoufaris, Amy Kirner, Joseph D. Dougherty, René Hen, QiangWu, Tom Maniatis

【期刊】Science  
【DOI】10.1126/science.aal3231

【摘要】Serotonergicneurons project their axons pervasively throughout the brain and innervatevarious target fields in a space-filling manner, leading to tiled arrangementsof their axon terminals to allow optimal allocation of serotonin among targetneurons. Here we show that conditional deletion of the mouse protocadherin α(Pcdhα) gene cluster in serotonergic neurons disrupts local axonal tiling andglobal assembly of serotonergic circuitries and results in depression-likebehaviors. Genetic dissection and expression profiling revealed that this roleis specifically mediated by Pcdhαc2, which is the only Pcdhα isoform expressedin serotonergic neurons. We conclude that, in contrast to neuriteself-avoidance, which requires single-cell identity mediated by Pcdh diversity,a single cell-type identity mediated by the common C-type Pcdh isoform isrequired for axonal tiling and assembly of serotonergic circuitries.

【论文地址】http://science.sciencemag.org/content/356/6336/406