EGFR基因检测在非小细胞肺癌治疗中的意义
【EGFR与非小细胞肺癌】
恶性肿瘤在中国发病率近年来呈逐年上升趋势，每年新增患者达170万人以上。肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其中80%-85%为非小细胞肺癌（NSCLC）。在我国，肺癌已成为恶性肿瘤第一位死因，5年生存率约15%。随着肿瘤分子生物学的发展，靶向治疗备受关注，选择合适的患者进行靶向治疗是其成功的关键，EGFR是目前肿瘤治疗的重要靶点。
【EGFR基因简介】
EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。EGFR属于ErbB受体家族的一种，该家族包括EGFR（ErbB-1），HER2/c-neu（ErbB-2），Her3（ErbB-3）和Her4（ErbB-4）。
EGFR基因位于人第7号染色体短臂（7p12），长约118kb，由28个外显子组成。其转录形成的mRNA长约5.6kb，编码分子量为170kD的跨细胞膜糖蛋白，胞内区具有酪氨酸激酶（TK）活性，负责将胞外信号传递至胞内。异常的EGFR活化能够促进肿瘤细胞的增殖、迁移、分化、血管新生，并且能够抑制肿瘤细胞的凋亡。EGFR基因突变主要发生在胞内TK区域的前4个外显子（18-21外显子），研究表明:EGFR基因18、19、21外显子发生突变的肺癌患者服用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物的疗效较好，20外显子发生的突变常与TKI耐药有关。
EGFR酪氨酸激酶区域的活化突变是EGFR TKI敏感性的分子基础，临床观察发现使用EGFR-TKI有快速疗效患者的临床特征如下：女性、亚裔、腺癌和非吸烟状态，活化突变也常见于以上临床亚组。EGFR突变率在不同人群中存在差异，美国、欧洲和澳大利亚高加索人为主的人群为10%-15%，而在中国肺癌患者中，EGFR的突变率约为30%-50%，其中18外显子上发生的点突变约占EGFR突变类型的5%左右，19外显子上发生的多种缺失突变约占EGFR突变类型的45%左右，21外显子上发生的L858R、L861Q点突变约占EGFR突变类型的40%-45%，20外显子上发生的T790M点突变约占EGFR突变类型的5%左右。
【EGFR基因突变和EGFR-TKI敏感性】
EGFR-KTI的有效性也因突变类型而不同，外显子19缺失突变的有效率为81%，L858R的有效率为71%，G719X的有效率为56%。吉非替尼初期有效的全部患者，在后期均产生耐药。其中50%患者是在19外显子缺失或L858R点突变等的敏感突变的基础上，又发生了第790位密码子苏氨酸向蛋氨酸的突变（T790M）。研究发现有约1～3%的患者在TKI治疗前即存在T790M，即原发耐药，这种情况下TKI治疗难以有效。
【临床意义】
（1）预测药物疗效：EGFR是HER/ErbB家族信号通路的首要分子，吉非替尼、厄洛替尼等小分子TKI进入细胞内，直接作用于EGFR胞内的激酶区，干扰ATP合成，抑制酪氨酸激酶的活性，阻断激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，彻底阻断异常的酪氨酸激酶信号传导，从而阻止配体介导的受体及下游信号通路的激活，阻滞细胞在G1期，促进凋亡，抑制新生血管形成、侵袭和转移，达到治疗的作用。小分子TKI的疗效与EGFR基因突变密切相关，是TKI疗效预测因子。
（2）预后评价：根据是否使用EGFR-TKI对肺癌切除后患者进行预后分析，EGFR敏感性突变并服用TKI的患者至少在单因素分析中有预后良好的趋势。但是，EGFR基因突变与女性、非吸烟者等这些传统的预后良好因子有交叉，只分析基因突变进行预后评价几乎是不可能的。
【用药建议】
（1）吉非替尼、厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂的疗效与EGFR基因突变密切相关，特别是当第19外显子缺失、第21外显子突变（L858R）和第18外显子突变（G719X）的患者，使用吉非替尼、厄洛替尼等小分子TKI可获益。
（2）约1~3%未经TKI治疗的NSCLC患者存在第20外显子T790M突变，但经TKI治疗后超过50%耐药的患者出现T790M突变阳性，导致一代TKI治疗失败，可选择针对T790M突变的靶向药奥希替尼。也有报道认为L747S、D76IY、T854A突变阳性时，患者也会对吉非替尼、厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂耐药。
【局限性】
临床实践表明，并不是所有携有EGFR突变的NSCLC患者都对酪氨酸激酶抑制剂有效，EGFR-TKI的有效性因突变类型而不同，如对外显子19缺失突变的肿瘤患者有效率为81%， L858R的有效率为71%，G719X的有效率为56%，而有些患者发生第20外显子插入突变却对TKI无效。另外，约10%的EGFR野生型NSCLC患者对酪氨酸激酶抑制剂有效，但其机制尚不明确。
【哪些患者应接受EGFR基因突变检测】
在未经选择的中国非小细胞肺癌患者中EGFR基因的突变率约为30%。为使患者尽可能地从最有效的治疗中受益，只要条件许可，所有非小细胞肺癌患者和含腺癌成分的其他类型肺癌患者都应当尝试进行EGFR基因突变检测。然而，根据已知的流行病学数据，不同人群中的突变率有较大差别。以病理类型而言，腺癌患者的突变率大大高于非腺癌患者，且亚裔腺癌患者的突变率可高达50%左右，其中不吸烟、女性、非黏液性腺癌患者的突变率更高。以吸烟史而言，非吸烟患者的突变率也高于吸烟患者，即使有吸烟史的腺癌患者突变率也达到30%，因此对于肺腺癌患者应当常规进行EGFR基因突变检测。
