血液肿瘤相关基因简介
51.NOTCH1
NOTCH1基因位于染色体9q34.3，编码的NOTCH1蛋白属于1型穿膜蛋白家族成员，由胞外多个EGF样(epidermalgrowth factor-like)重复结构域和膜内多个不同类型的结构域组成。NOTCH1在多种细胞的发育过程中发挥作用，决定细胞的分化类型。NOTCH1突变常见于造血系统肿瘤，约半数T-ALL患者有该基因突变，在CLL和淋巴瘤中相对少见，也可见于头颈部鳞状细胞癌等非血液系统肿瘤。
体细胞突变：（1）T-ALL：超过50%的T-ALL患者有NOTCH1活化突变，突变位于胞外的异源二聚化结构域(HD， Exon26-27编码)或C端的PEST结构域(Exon34编码)。（2）成人T-ALL：NOTCH1突变的患者IGH-SHM阳性(即突变率>2%)，具有显著的长无进展生存期(PFS)。NOTCH1和/或FBXW7(N/F)突变而无RAS和/或PTEN突变的患者预后较好；N/F突变阴性或RAS/PTEN突变阳性的患者预后较差。（3）儿童T-ALL：NOTCH1突变率约61.2%，但预后无显著影响。（4）CLL(B细胞慢性淋巴细胞白血病)：NOTCH1在CLL中主要为c.7544_7545delCT移码突变(占所有突变的67-80%，位于PEST结构域)，突变导致NOTCH1活化型异构体的积累增多。用高灵敏度的AS-PCR检测阳性率为20.4%。这些患者多伴IGHV区突变阴性(74%)，ZAP70高表达(63%)。NOTCH1突变的CLL患者常对化疗耐药，无进展生存期及总生存期短，并且更容易进展为DLBCL，总体预后差。（4）套细胞淋巴瘤(MCL)：NOTCH1突变阳性率约5%，均为截短型突变，86%的突变位于PEST结构域，其中c.7541_7542delCT突变占所有突变的50%，预后差。（5）其它肿瘤：NOTCH1突变见于15%的头颈部鳞状细胞癌患者，是仅次于TP53突变的常见异常。
NOTCH1突变在不同疾病中分布特点不同：T-ALL中异源二聚化结构域(HD，Exon26-27编码)或C端PEST结构域(Exon34编码)的突变均常见；CLL和MCL(B细胞肿瘤)中突变主要发生于PEST结构域，尤其c.7541_7542delCT突变多见；在遗传性AOVD1患者中为散发的失活突变。
52. NOTCH2
NOTCH2基因位于染色体1p13-11，编码一种NOTCH家族的型穿膜蛋白。遗传性或先天性NOTCH2突变可导致Hajdu-Cheney综合征(HJCYS，MIM:#102500)或Alagillesyndrome 2型(ALGS2，MIM:#610205)，体细胞突变可见于淋巴瘤患者，主要为脾边缘带淋巴瘤(SMZL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。
体细胞突变：NOTCH2突变是脾边缘带淋巴瘤(Splenicmarginal zone lymphoma，SMZL)中最常见的基因异常，发生率约20-25%；在DLBCL中阳性率约3.7-8%；在MCL中阳性率约5%。NOTCH2在淋巴瘤中均为位于C端PEST结构域(p.Q2285-R2400)的截短型突变或移码突变，以p.R2400X突变最常见。
53. PIK3CA：
PIK3CA(磷脂酰肌醇4-5双磷酸3激酶催化亚基alpha)基因位于染色体3q26.3。该基因体细胞突变见于淋巴瘤、胃癌、宫颈癌、肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、结直肠癌、乳腺癌等多种肿瘤；遗传性突变可导致多种临床综合征。伴PIK3CA突变的结直肠癌患者服用低剂量的阿司匹林(325mg/81mg)可显著提高生存期，而无PIK3CA突变的患者并不能获益。
体细胞突变：PIK3CA的体细胞活化突变(在淋巴瘤中)多见于Exon10和Exon21(激酶区)，突变热点主要发生于E542、E545、H1047，三个位点的突变占所有突变的约90%。PIK3CA Exon10、21(部分文献中报道为Exon9、20)在DLBCL中突变率约8%，其中以Exon21上的c.3140A/p.H1047位点突变最常见，而且突变不与PTEN突变同时存在。PIK3CA突变广泛见于多种肿瘤：在肝细胞癌中突变率约35.6%，乳腺癌及妇科肿瘤中约18%，结直肠癌患中约17%，胃癌中约6.5%。
治疗相关：PIK3CA突变导致PI3K/AKT通路活化，用PI3K/AKT/mTOR抑制剂治疗有效，尤以H1047位点突变的患者治疗反应好。但仅用PI3K/AKT/mTOR抑制剂治疗效果有限，需联用其它药物获得更好的疗效。伴PIK3CA突变的结直肠癌患者服用低剂量的阿司匹林(325mg/81mg)可显著提高生存期，而无PIK3CA突变的患者并不能获益。KRAS突变阴性的转移性结直肠癌患者中，若有PIK3CA突变，则易对抗EGFR单抗耐药。
54. PTEN
PTEN(磷酸酶和张力蛋白同源基因)位于染色体10q23.3，是一种在多种组织中广泛表达的抑癌基因，参与多种信号通路的调控。子宫内膜癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、脑膜瘤、胶质瘤、黑色素瘤、滤泡状甲状腺癌等多种肿瘤中都有高频率的突变或基因缺失，在血液肿瘤中主要见于T-ALL和DLBCL。
PTEN基因在不同肿瘤中的突变特点不同：在成人T-ALL中以C2结构域的无义突变或移码突变为主；在儿童T-ALL、淋巴瘤及其它肿瘤和遗传病中的突变相对散在，以R130位点突变最多见。
体细胞突变：（1）成人和儿童T-ALL：成人T-ALL中PTEN序列突变发生率可达27%，集中发生于Exon7编码的C2结构域，均为InDels突变，大多数导致移码突变；另有8.7%的患者发生了PTEN基因缺失。在儿童T-ALL患者中PTEN基因突变率约63%，突变呈散在分布，相对多见于Exon7。PETN基因缺失的患者预后差，但序列突变对预后未见有显著影响。（2）其它肿瘤：DLBCL中PTEN突变发生率约5%；子宫内膜癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、脑膜瘤、胶质瘤、黑色素瘤、滤泡状甲状腺癌等多种肿瘤中都有高频率的PTEN突变或基因缺失，突变散在分布。
突变分布规律：PTEN基因在不同肿瘤中和遗传病中突变分布特点不同。错义突变主要集中在第5和第6外显子，无义突变集中在第7号外显子，而移码突变主要集中于第8号外显子的多腺苷尾(A)6和磷酸化位点。这些突变影响PTEN蛋白的活化或结合能力，破坏正常信号传导的稳态，促进肿瘤的产生。
治疗相关：PTEN是mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)信号通路上游的负调节因子，PTEN基因失活导致AKT信号增强，增加mTOR信号活性。因此PTEN失活的肿瘤对mTOR抑制剂雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物敏感，尤其联合化疗或联合PI3K抑制剂有更好的疗效。PTEN突变的T-ALL患者对NOTCH1抑制剂GSI(分泌酶抑制剂)耐药。
