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编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

前列腺癌有多种治疗方法，那么化疗适合哪些前列腺癌？又有哪些数据可用于指导联合治疗、用药顺序和个体化治疗选择？美国Quinn教授在ANNALS OF ONCOLOGY杂志上发文全面回顾了化学治疗前列腺癌的地位。

引言

前列腺癌在男性癌症相关死亡中列居首位，多数早期疾病采用随访、放疗和手术治疗，部分早期疾病可快速进展，另有部分疾病诊断时即已转移（表1）。根据PSA、分期和Gleason评分，可鉴别高危局限期疾病，对其治疗可预防转移性疾病的发生和改善生存。转移性前列腺癌可分为去势敏感（mCSPC）和去势拮抗（mCRPC），大部分mCSPC最终发展为mCRPC（表1）。

表1 前列腺癌的治疗

首个mCRPC化疗方案为米托蒽醌+雌氮芥，但临床获益很小，不能延长OS；雌氮芥1981年获批治疗mCRPC，与其它化疗联合应用增加毒性，虽能改善PSA，但不能改善OS；米托蒽醌有明显的姑息作用，1986年获批作为标准治疗。

2004年多西他赛代替米托蒽醌成为标准治疗，TAX327和SWOG 9916研究显示能延长mCRPC的OS，但50%的患者无治疗反应或最终发展为耐药。

卡巴他赛是二代紫杉类药物，能克服多西他赛耐药，改善OS，2010年获批治疗曾接受过含多西他赛方案治疗的mCRPC。

阿比特龙、恩杂鲁胺、疫苗sipuleucel-T和镭223均能改善生存、延长疾病进展时间，获批治疗mCRPC。

近期研究显示PARP抑制剂奥拉帕尼对mCRPC也有治疗活性，治疗反应与DNA损伤修复基因突变相关，如BRCA1、BRCA2和ATM。很多新药作用机制有交叉，如何优化治疗顺序和组合成为越来越突出的问题。

现在用于前列腺癌的化疗

1.转移性去势拮抗前列腺癌（mCRPC）

1）多西他赛一线治疗mCRPC由来已久，NCCN指南1类推荐治疗有症状的mCRPC；

2）卡巴他赛因TROPIC研究获批治疗多西他赛治疗进展mCRPC。

近期FIRSTANA研究未证实在未接受过化疗的mCRPC中卡巴他赛优于多西他赛，但卡巴他赛20mg/m2血液学毒性较小；PROSELICA研究中卡巴他赛25mg/m2二线治疗mCRPC的获益与TROPIC研究相似，20mg/m2剂量也能维持至少50%的生存获益，且毒性更低。

总之,多西他赛仍是未化疗过mCRPC的治疗选择，如果患者有≥2级感觉神经病时需一线选择卡巴他赛。TAXYNERGY研究显示紫杉类药物的交叉耐药有限，支持多西他赛治疗进展后使用卡巴他赛仍可获益。

镭223获批治疗mCRPC引发新的问题：是否会影响后续化疗安全性。近期研究显示镭223的应用并不增加后续化疗毒性，但该研究中未纳入卡巴他赛。

2.转移性去势敏感前列腺癌（mCSPC）

最近3项研究评估了化疗+雄激素剥夺（ADT）治疗mCSPC。CHAARTED研究中单独ADT或ADT+6周期多西他赛治疗mCSPC，联合治疗改善所有患者OS，转移负荷高者获益最多；STAMPEDE研究中患者为转移、高危局部进展期或高危复发前列腺癌，给予单独内分泌或内分泌+唑来磷酸（ZA）、内分泌+多西他赛、内分泌+ZA+多西他赛治疗，加用多西他赛和多西他赛+ZA能改善OS；GETUG-AFU15研究未能证实多西他赛+ADT较ADT进一步改善OS，但高转移负荷mCSPC从联合治疗中获益更多。

CHAARTED研究长期随访证实，多西他赛+ADT能明显改善mCSPC的OS，尤其是高转移负荷mCSPC（存在内脏转移或≥4处骨损害+≥1处椎体和骨盆外），生活质量分析提示，在完成化疗后多西他赛具有改善生活质量的作用。3个研究的meta分析也显示多西他赛+ADT改善mCSPC患者的PFS和OS，尤其是高转移负荷mCSPC。这些结果提示，多西他赛+ADT应当考虑作为高转移负荷或新发mCSPC的标准治疗，这意味着更多患者更早接受多西他赛治疗，会影响mCRPC患者的治疗选择。

3.局限期前列腺癌

几项研究评估了辅助和新辅助治疗早期疾病的获益。RTOG-9902研究比较ADT+放疗和ADT+放疗+辅助化疗（雌氮芥、依托泊甙、紫杉醇、华法林）治疗高危局限期前列腺癌，结果显示辅助化疗无临床获益，且联合化疗毒性很大，导致研究过早结束。SWOG S9921研究比较辅助ADT±[米托蒽醌+强的松]治疗高危局限期前列腺癌，联合治疗生存无改善。

另有研究采用辅助性多西他赛治疗高危前列腺癌，PFS无改善，但更高危的黑人可能潜在获益。一项II期研究采用多西他赛+根治性前列腺切除+雄激素阻滞+放疗治疗，结果显示多西他赛耐受良好，可能改善无复发生存。

一些III期研究进一步评估了多西他赛辅助治疗作用，RTOG-0521研究显示，外照射和雄激素抑制基础上加入辅助性多西他赛治疗高危局限期前列腺癌，能改善4年OS，而SPCG12研究证实，单独辅助性多西他赛治疗高危局限期前列腺癌并无获益。GETUG12研究多西他赛+雌氮芥+ADT新辅助治疗，能改善高危局限期前列腺癌无复发生存。

总之，上述结果均提示临床局限期、高危前列腺癌早期应用化疗可能获益，但仍需要证实OS是否有获益。改善高危局限期前列腺癌的结局仍是非常重要的治疗目标，化疗与其它用于早期疾病的治疗（如ADT和放疗）联合是很有前景的治疗手段。

前列腺癌化疗的未来

1.以化疗为基础的联合治疗

有研究显示化疗与其它治疗间存在交叉耐药，每种药物耐药程度不同，可能与药物作用机制或是患者的易感性有关。目前已发现紫杉类药物与AR-和CYP17-药物（阿比特龙和恩杂鲁胺）间存在交叉耐药，但确切的耐药机制并不清楚，需要研究明确以优化治疗。

如何克服交叉耐药需要进一步探讨，一种方法就是联合治疗而不是顺序治疗，现有多项研究正在评估不同治疗的组合，包括紫杉联合ADT、AR靶向治疗、其它种类化疗和一些新药（表2）。

表2 以化疗为基础的联合治疗研究

2.生物标志

目前迫切需要生物标志预测治疗敏感性或发展为耐药的可能性，如下几个标志正在转移性疾病中进行评估。同其它实体瘤一样前列腺癌细胞可以进入循环，因此鉴别、计数和分子分析CTCs有助于发现早期全身性疾病、帮助分析个体肿瘤状况，CTC在局部期前列腺癌的作用仍有待证实。

初步研究显示更高的CTC计数意味着早期弥散可能性更大；在mCSPC和mCRPC中，基线CTC数量和ADT治疗过程中CTC的变化有预后作用，基线CTC数量能预测治疗反应和mCSPC时的ADT治疗反应持续时间；mCRPC患者正在接受化疗或阿比特龙治疗时，初始CTC数量和增加的CTC数量与OS相关。因此现已提出CTC数量应纳入预测指标中，而且有meta分析发现，增加的CTC/弥散的肿瘤细胞（DTC）数量不但能预测mCRPC的不良预后，也能对局限期疾病有预测作用。总之，非侵袭性方法——CTC分析可作为筛查个体患者肿瘤分子标志的侯选。

前列腺癌CTCs的全基因组和全外显子测序显示，CTCs中发现的突变可以在肿瘤组织中有迹可寻。一项研究中单个CTCs行RNA测序，发现恩杂鲁胺治疗进展后出现AR和Wnt信号途径改变，提示肿瘤和CTC异质性有助于恩杂鲁胺耐药。CTC中可用于预测治疗反应/进展或耐药的标志包括端粒酶活性、AR片段变体7（ARv7）、AR信号异常和AR核定位改变。

目前尚无明确证实可以预测化疗敏感性的标志，侯选标志如ERG，可能干扰紫杉与微管结合，导致紫杉敏感性下降相关。40%~80%的前列腺癌中存在ERG与TMPRSS2融合，导致ERG过表达，ERG重排也可能也与紫杉药物敏感性相关，但结论尚不完全肯定。

TAXYNERGY研究评估了多西他赛和卡巴他赛的治疗反应标志，与AR在CTCs中的核定位有关。AR-V7状态和CTC异质性有助于鉴别哪些患者接受AR靶向治疗时结果可能更差，哪些患者可能从紫杉类治疗中获益更多。

无细胞DNA（cfDNA）也可用于研究肿瘤突变状态并预测治疗反应。研究显示cfDNA中的AR基因畸变与阿比特龙和恩杂鲁胺耐药有关，原癌基因突变不仅仅存在于多数患者中，治疗过程中也会发生改变，表明在选择性压力作用下cfDNA突变状态会发生改变，而且更高水平的基线cfDNA与进展期疾病和不良预后相关，预测接受紫杉治疗时有更差的OS和PFS。

体外研究显示，多西他赛耐药与细胞因子有关，基线细胞因子水平能独立预测OS，循环中细胞因子增加提示CRPC多西他赛耐药。其它标志包括GSTP1基因启动子的甲基化；血miRNAs水平，如mCRPC中增加的miR-200与高危前列腺癌相关，也与多西他赛耐药和较差OS相关；全血基因表达分析能对不同预后的CRPC进行分层，PROSTAC研究将明确已鉴定的9个基因表达谱对预后的作用。

结语

目前已有多个治疗获批治疗mCRPC，治疗模式也在不断进展，以往化疗对mCRPC只有姑息作用，现证实多西他赛能改善生存，卡巴他赛可用于多西他赛进展后的mCRPC治疗。最初只是mCRPC采用化疗，现在也探索性用于高危局限期前列腺癌和mCSPC。关于如何优化化疗的研究也在进行中。最后临床和实验室数据显示几种生物标志可能预测复发和耐药，有助于个体化治疗。

评论

这篇文章有点长，不过一句话概括就是：不但mCRPC可以化疗，高危局限期前列腺癌和mCSPC也可考虑化疗，而且是化疗联合多种治疗方式才最可能获益，当然生物标志有助于在众多治疗中进行选择。

https://academic.oup.com/annonc/article-abstract/doi/10.1093/annonc/mdx348/3976058/The-evolution-of-chemotherapy-for-the-treatment-of?redirectedFrom=fulltext