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2017年7月26日加利福尼亚大学欧文分校（UCI）的华人科学家赵伟安教授团队在国际著名期刊《Science Translational Medicine》发表了一项重磅研究。论文标题为“Mechanoresponsive stem cells to target cancer metastases throughbiophysical cues”，这是研究人员首次基于遗传工程改造的间充质干细胞（MSC），使其选择性地识别和靶向“硬化”的转移性肿瘤组织，并将癌症化疗药物直接递送到肿瘤部位。以转移性乳腺癌小鼠为模型的研究表明，赵伟安教授团队设计的机械反应性细胞系统（MRCs）可以选择性地靶向和破坏转移性癌组织并收缩肿瘤，为小鼠肿瘤递送抗癌药物，而不会伤害肿瘤周围或其他器官的正常组织，这可以避免常规化疗的一些不必要的不良反应。

胶原纤维网络（蓝绿色）作为癌细胞（红色）的生物物理特性的生物标记物，提供了代表检测和治疗转移性癌症的新靶标的物理线索（图片来源：medicalxpress）

作为这篇论文的资深作者，赵伟安教授表示，在实体瘤中，癌组织硬化（Stiffness）是相当普遍的一个现象，在患者中，癌细胞不能孤立生长，其行为不仅受自身生物学的调节，而且也受到与微环境的相互作用的调节。微环境的关键部分是细胞外基质，癌症包括转移组织及其细胞外基质由于异常的胶原蛋白沉积和交联而变得硬化，这是由癌细胞引起的，从而促进癌症进展和转移，但是传统的癌症治疗都没有把这种生物物理特性作为靶点的治疗方案，而这一点正是这项研究的创新所在。

研究简介：

研究设计：研究人员推断干细胞的硬度感知（stiffness-sensing）特性可以用来提供针对性的方式递送癌症治疗药物。首先，研究人员对人骨髓分离的间充质干细胞进行改造（安装启动子），使其具有特异感应硬化肿瘤组织的能力，然后再将这种干细胞直接注射到肺转移乳腺癌的小鼠中，让它们发现并沉降到分泌称为胞嘧啶脱氨酶的酶的肿瘤部位，第二天，开始给小鼠注射无活性化学前体药物5-氟胞嘧啶，并且持续治疗七天。机械反应性细胞系统（MRCs）中的启动子在细胞感应外部压力时激活，恰好在胞嘧啶脱氨酶的基因上游，然后释放这种酶将抗癌药物5-氟胞嘧啶转化为活性形式：转化成杀死癌细胞的药物，这样就避免了对健康组织的毒副作用。

研究结果：该研究表明，这种干细胞疗法对乳腺癌肺转移小鼠的癌细胞生长具有极大抑制作用。在治疗后６个月，对照组小鼠的存活率约为10%，而经过干细胞疗法治疗过的小鼠存活率高达60%。甚至有一部分小鼠在经过治疗后，其癌细胞完全消失。与对照组相比，接受干细胞治疗的小鼠会持续表达胞嘧啶脱氨酶基因。并且研究人员发现接受干细胞治疗的老鼠的肺组织损伤会产生一种酶，而其他老鼠的肺里则没有，这表明硬度活化（stiffness-activated）的细胞能够精确地靶向肿瘤而不伤害正常组织。

经过设计的工程化干细胞浸润肿瘤组织，并激活化疗药物活性以杀死癌细胞

（图片来源Science Translational Medicine）

赵伟安教授说：“以前癌症治疗都基于靶向生物化学因子，但是找到特异识别癌细胞的生物化学因子很困难。同时，癌细胞很容易产生耐药性。所以我们的这项研究为癌症治疗提供了一个全新方案。”他还补充到“我们的治疗方法是创新和强大的，因为我们不必花时间来识别和开发针对各种癌症的一种新的遗传或蛋白质标记物。”到目前为止，已进行的临床前动物研究表明了这种治疗方式是安全的。接下来，他们希望能够尽快开展人体临床试验以验证该方法的有效性和安全性。

赵伟安教授还介绍说，此次发表的研究集中在肺部乳腺癌转移灶，但是该技术也适用于其他转移，很多实体瘤都有癌组织硬化这个现象，所以他们的方法有望在多种癌症的治疗中推广，并且不易产生耐药性。比如，他们正在研究具有特异感应硬化肿瘤组织能力的工程化T细胞（称为CAR-T）来治疗转移性乳腺癌和结肠癌。另外，他们还计划将这种技术应用于治疗使原本健康的组织硬化的纤维化和糖尿病等疾病。

与赵伟安教授一起，UCI博士生刘柳伦和张雪莉是本研究的共同作者。美国国立卫生研究院，国防部，美国癌症学会和加利福尼亚再生医学研究所提供支持。

参考文献：

1.    http://stm.sciencemag.org/content/9/400/eaan2966

2.    http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/tumor-tissue-stiffness-exploited-for-msc-or-potentially-car-t-cell-therapeutics/81254715

3. https://news.uci.edu/2017/07/26/uci-stem-cell-therapy-attacks-cancer-by-targeting-unique-tissue-stiffness/

4. https://medicalxpress.com/news/2017-07-stem-cell-therapy-cancer-unique.html

5. http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/49965/title/Stem-Cells-Seek-Out-Tumors-Based-on-Stiffness/