解码生命 守护健康

化疗这种杀敌一千自损八百的模式，占据治疗手段恐惧排行榜的榜首。一方面各种毒副作用不可避免，其累及方面之多可谓长篇累牍；而另一方面，也并非每个人的反应都如此强烈。化疗杀伤力的威慑与恫吓，给本来就脆弱的患者及家属，又增加了额外的心理负担。 

目前靶向治疗在癌症诊疗领域火热，让我们对于肿瘤诊疗方案中基因检测的作用愈发重视。基因检测同样可以在选择化疗方案时，帮助医生确定最佳方案，提高患者的生存质量。

  基因差毫厘，效果差千里

杀细胞这种事情，还要看基因么？当然要，因为人跟人不一样啊~

举个简单的例子 ：

成人乳糖不耐受，一部分人小时候喝奶不会消化不良，但是年纪大了之后喝牛奶闹肚子。究其原因与人体分泌代谢乳糖的酶在表达上的多态性相关，其实乳糖不耐受就是乳糖酶缺乏症。 

化疗药物跟乳糖一样，都是进入身体的物质，对他们的反应也往往因人而异。然而人跟人的差距到底有多大？人类基因组30亿对碱基与黑猩猩的差别是1%，不同人的基因组差别更是小，大约在0.1%。这0.1%的差别有可能是单个核苷酸与众不同，也可能是DNA片段的不同。其中出现在单个碱基上且在人群中发生率大于1%时，我们称之为单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)。别小看这一丢丢的差别，它与疾病的发生以及药物反应有着重要的联系。前例中的成人乳糖不耐中，主要是受乳糖酶LCT基因上游的MCM6基因多态性影响。 

据统计目前临床上化疗药物对患者的有效率仅为10~30%，即便如此之低，患者及家属也愿意为博得一线生机，进行尝试。越来越多的研究使得我们对癌细胞有了更深的认识，也对药物在体内到底发生了什么有了更多了解，这为我们通过基因层面的检测推断药物对患者的影响提供了更多信息。

  预后相关基因检测，也能帮助优化方案

目前可供医生选择的治疗方案已经不局限于手术、放化疗。那么其实具体打哪套组合拳去对抗癌症，我们可以通过基因检测，来帮助我们选择。具体到化疗上，基因检测对治疗方案的影响已经是有目共睹的。 

早在2006年版《美国NCCN乳腺癌临床实践指南》中加入了作为乳腺癌预后评估重要指标的21-gene复发评分系统，并给出了针对不同风险人群的化疗的参考建议。相关研究发现，复发评分为高风险的患者更容易从化疗中获益，而较低复发风险的患者，在化疗中获益较少。

在某项对这一检测临床应用的统计结果发现，总计979人进行了21-gene复发检测，取得检测结果后，有超过半数的患者（508名，占52%）治疗方案有所调整。在调整方案的患者中，大部分人的治疗方案（365名）是从不确定是否需要化疗或确定需要化疗调整为无需进行化疗。且在进行调查时，同时发现患者满意度有所改善。 

可见并非针对用药进行的基因检测，也能帮助一部分患者优化治疗方案，免于遭受化疗之苦。

  毒与药，一线之隔

有一句非常著名的话是这样说的

“一切抛开剂量谈毒性的行为都是耍流氓”

但是对于以毒为药的化疗药物，毒和药在剂量上，那可谓是一线之隔。在没有基因检测的时候，用量可谓是穿衣服的均码号，做生产的流水线，照方抓药不看人。这样的化疗治疗方案，也难怪癌症患者闻之色变。 

于1996年被FDA批准上市，应用于晚期结直肠癌、肺癌等恶性肿瘤的伊立替康，就是这么一种让人头痛的药物。伊立替康，是一种DNA拓扑异构酶I的抑制剂，它及它在人体内经转化的活性形式SN-38会与拓扑异构酶I形成复合物，最终导致DNA损伤而造成细胞死亡。对于部分病人，其毒副作用非常之大，可引起致死性的严重腹泻。

研究者一直致力于发现与之相关的分子标记物，还好UGT1A1这一基因被研究人员揪了出来。UGT1A1编码的UDP-葡萄糖醛基转移酶1A1（简称UGT1A1）是肝脏对伊立替康进行解毒过程中的重要一环，它可以将SN-38修饰成为没有活性的SN-38G，并从随胆汁排入肠道，达到解毒的目的。 

研究发现UGT1A1基因多态性与伊立替康毒副作用有明确相关性，通过检测这个基因可以降低临床盲目使用伊立替康产生毒副作用的风险（腹泻和中性粒细胞减少）。之后随着进一步的研究，不同基因型与伊立替康使用剂量调整的关系也被明确。FDA终于在批准上市逾10年以后在药物说明中添加了用药前需要先检测UGT1A1相关位点的要求。

对于化疗用药而言，毒与药之间的界限那是相当之窄，这条线不应该只是医生的经验，而应该是在现有的科技水平下尽可能找到确定的依据。有基因检测辅助制定的方案，或许能让本已面对残酷病情的患者，能够有多一点的勇气面对难以避免的毒副作用，安心配合治疗。

  物质决定意识，基因决定疗效

化疗药效不理想，还有一个重要的因素就是耐药性的问题。不管医生下多少猛药，癌细胞照单全收，该干嘛还干嘛。原因嘛，多种多样，其中之一就是凭借在我天朝生活的超强适应能力，拥有解掉化疗药物的毒的外挂，化疗药物的毒也是小case啦。 

细胞色素P450超家族（cytochrome P450,CYP450）是一类分布超级广泛的代谢酶体系，我们有，动物有，植物有，微生物也有。它在人体中的分布也是很广泛的，以肝脏最为丰富，解毒的重要器官嘛……

像坊间疯传疗效，差点把第四纪冰川遗留下来的珍稀物种红豆杉给搞灭绝的紫杉醇，遇到CYP1B1,CYP3A4的相关突变，也会因为代谢过快，不能有效的发挥作用而哑火。 

不过CYP450真是脾气摸不透的一群，有些药物反而会因为在代谢过程中的加工而疗效大增呢!

  知道才能做到

然而化疗现在已经绝非肿瘤用药的唯一手段，而基因检测的在肿瘤诊疗上的用武之地也远非化疗一点。天生就需要基因检测才能使用的靶向药物，才是基因检测应用于肿瘤个性化治疗的主战场。 

基因对治疗疗效的影响，如果能更多的被人类所了解，那么有朝一日，在基因检测的指导下化疗也可以微笑面对。 

在确定诊疗方案上，对化疗和靶向药物治疗在基因组层面上有一个整体的考量，对患者的预后和生存质量都大有裨益。毕竟治疗方案收效不佳，浪费的医药资源是小，贻误与癌症对抗的战机是大呦。

参考文献

[1] Prospective Evaluation of the 21-Gene Recurrence Score Assay for Breast Cancer Decision-Making in Ontario.[J] JCO,2015.

[2] Gene Expression and Benefit of Chemotherapy in Women With Node-Negative, Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer.[J] JCO,2015,24(23).

[3] Genetic tests for predicting the toxicity and efficacy of anticancer chemotherapy.[J] NEOPLASMA,2007.

[4] Pharmacogenetics for individualized cancer chemotherapy.[J] Pharmacology & Therapeutics,2005.

[5] 细胞色素P450的特性及其应用研究.[J]国际肿瘤学杂志,2011,3.

[6] 细胞色素P450 酶系与药物代谢的相互作用.[J]中国药物与临床,2003,4.

[7] 人类基因组单核苷酸多态性和单体型的分析及应用.[J]遗传学报,2005,8.