梅奥医学泌尿肿瘤专家公布基因治疗临床II期最新结果，非肌层浸润性膀胱癌有望治愈
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撰文丨小博
责编丨刀刀
最近，在2017泌尿生殖系统肿瘤研讨会（Genitourinary Cancers Symposium）上，Stephen Boorjian，MD公布了新型基因治疗方法rAd-IFN With Syn3(Instiladrin)的II期临床研究结果，有望治愈 BCG难治性或复发性非肌层浸润性膀胱癌患者。
Non muscle invasive bladder cancer
Boorjian博士在会议上说：“虽然卡介苗（BCG）仍然是非肌层浸润性膀胱癌患者的主要治疗方法，但许多患者具有抗这种治疗或复发的情况，对于目前被认为是BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌患者的最佳治疗方案仍有待确立，Valrubicin（Valstar）是唯一被批准用于这种适应症的药物，但1年内无复发生存率只有10％。其他机构虽然也进行了相关的研究，但是因为小的试验规模和令人失望的结果而受到了阻碍。”
Stephen Boorjian
Stephen Boorjian，MD：Carl Rosen泌尿外科教授；泌尿外科研究副主任；梅奥医学中心（Mayo Clinic）的泌尿外科肿瘤学协会主管。
Boorjian博士的研究方向包括膀胱和前列腺恶性肿瘤的细胞内信号传导机制的发展和进展。他的工作特别侧重于研究这些癌症中的类固醇激素受体途径，特别是雄激素受体。靶向参与各种癌症阶段（这里是雄激素受体）的分子途径可以允许为具有这些病症的患者开发新的疗法。
此外，他还参与了前列腺癌，膀胱癌和肾癌患者的临床研究活动的结果评估。
rAd-IFN With Syn3(Instiladrin)作用机制：
主导这项研究的Stephen Boorjian博士解释到，这项新的治疗方法是利用腺病毒载体将干扰素α基因递送至膀胱，从而刺激膀胱产生干扰素α，增强其抗肿瘤活性。
Instiladrin的药效学通过测量在尿液中排泄的干扰素（IFN α-2b）水平进行研究。rAd-IFN是编码干扰素α-2b（IFN α-2b）基因的非复制型重组腺病毒5型（Ad5）载体。Syn3是临床表面活性剂赋形剂，其增强腺病毒载体转染膀胱壁中的细胞的能力。
腺病毒载体：目前已成为肿瘤基因治疗的不二选择。人类对腺病毒的了解已经深入到了各个层面，从腺病毒的基因组，到病毒结构、组成，功能等，为人类很好利用腺病毒打下了基础。由于野生型病毒常常具有治病性，为了避免实验或治疗中使用的病毒恢复成野生型，必须对病毒载体进行一系列的遗传改造，比如删除病毒基因组的非必须区，将顺式作用元件和反式作用元件分开连接至不同的载体上，最大程度地保证实验的安全性。
优点：
腺病毒基因组及其携带的外源基因不会整合入宿主细胞的基因组中，而是游离于宿主基因组外独立表达，因此可实现目的基因瞬时高丰度的表达，同时还避免了因整合而引发的潜在基因突变和随机效应，安全性和可控性高。体内的免疫系统在一段时间后能有效的清除掉感染的腺病毒，致使腺病毒介导的目的基因的表达具有时效性，正好符合肿瘤基因治疗的短疗程、短时效的要求。而且腺病毒作为基因治疗的病毒载体还能感染大多数哺乳动物细胞，较容易获得滴度高的病毒等。
缺点：
其承载的目标蛋白的表达是主动表达，没有抑制机制，对于毒性蛋白的表达不易控制，而且腺病毒既可以感染肿瘤细胞，也可以感染正常细胞，对肿瘤细胞没有靶向性。
Ad5腺病毒载体作为治疗癌症或者任何疾病的基因治疗载体的首要挑战是如何使传递到靶细胞或组织中的治疗基因控制在合适的剂量，以及保证治疗基因在疾病组织中表达的高效率性、特异性和安全性。
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由于单纯使用基因疗法和单纯使用病毒疗法的效果有限，因而发展出了肿瘤靶向性基因病毒治疗方法（Tumor Targeting Gene-virotherapy） 该疗法将基因治疗和病毒治疗两者有机结合起来——将治疗基因装载入溶瘤腺病毒中，不仅溶瘤腺病毒能提高治疗基因的转染效率和肿瘤靶向性，而且在治疗基因的帮助下可以提高溶瘤腺病毒杀伤癌细胞的能力。因此，提高肿瘤靶向性和外源基因的表达效率是肿瘤靶向性基因病毒治疗的重点。
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rAd-IFN With Syn3(Instiladrin)I期临床研究：
对于BCG复发性非肌层浸润性膀胱癌患者,膀胱内重组腺病毒介导的rAd-IFN With Syn3基因治疗进行的I期临床试验的主要目的是确定rAd-IFNα/Syn3的安全性；次要终点是证明三个月内有效的rAd-IFNα基因表达，获得临床活动的初步证据。
17名患者接受rAd-IFNα/Syn3（Instiladrin）单次治疗后，在12周以内患者被证明是安全的，Instiladrin的药效学是通过测量在尿液中排泄的干扰素水平进行研究，在3个月时确定了初步的药物功效。
由于未遇到剂量限制性毒性（DLT），膀胱内rAd-IFNα/Syn3治疗具有良好的耐受性。最常见的不良事件都是1级或2级的刺激性的下尿路症状。在血液中未检测到rAd-IFNα DNA，剂量依赖性尿液中IFNα浓度证实了有效的基因转移和表达。
I期试验显示出有希望的疗效，没有剂量限制性毒性或重大的治疗出现的不良事件。
rAd-IFN With Syn3(Instiladrin)II期临床研究：
II期单一研究项试验招募了43例BCG难治性或复发性非肌肉浸润性膀胱癌患者.其中40例患者接受了治疗。达到完全缓解的患者被允许从每隔三个月上升到每隔1年重新给药。实验的主要终点是患者在12个月内时无复发生存。
这是一个相对较严格的预处理的人群。总共有16名患者至少有3次接受过BCG治疗，在进入临床试验时，75％的患者具有原位癌的一些元素；25％的患者具有有乳头瘤。
基于年龄，性别或难治性与复发性分类并没有观察到反应的差异。在亚组分析中，仅具有乳头瘤的患者获得了特别有利的结果。
结果表明，在接受rAd-IFN With Syn3(Instiladrin)治疗的患者中，12个月内高度无复发生存率为35％。乳头状膀胱癌的无复发生存率甚至更高：50％的患者12个月内没有复发。
总体上，这项疗法具有良好的耐受性，基于治疗剂量的3级或更高的不良事件的比率没有差异。没有4〜5级不良事件，而且大多数不良事件与刺激性的下尿路症状（即排尿紧迫，排尿困难和夜尿症）有关。
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在基因治疗过程中，还有很多问题存在： 1、靶向性低 在基因治疗过程中，特别是恶性肿瘤的方案中，只能直接载体注射到肿瘤局部。若静脉注射，载体将会很快被清除，难以达到治疗效果。科学家们设计不同的方案，改造载体的结构，构建了不同类型和特征的靶向载体。
2、基因适当的表达，应根据病情的需要程度不同进行控制 理想的基因治疗应该能够根据病变的性质和严重程度不同，调控治疗基因的适当的表达。但是和基因治疗载体系统相比，治疗基因表达调控的研究相对滞后。可以运用连锁基因扩增等方法适当提高外源基因在细胞中的拷贝数、连接启动子或增强子等基因表达的控制信号。相信随着人类基因组学的发展，问题会得到很好的解决。
3、基因治疗可能具有潜在的长期性和延迟性的副作用 宾夕法尼亚大学由SamuelJacobson带领的一个团队针对先天性黑蒙（LCA）进行了一项美国试验，提出了一个值得注意的警告：虽然恢复了一些视力的15例患者仍然可以看到更好的，但是他们的感光细胞却持续恶化。3例长期随访的病人，具有增加的视觉敏感度的视网膜区域在1到3年达到顶峰，然后开始萎缩，尽管它仍然大于治疗前。另外一项研究证明，12例患者有6例夜间视力提高，但好处也会在3年内消失。
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Boorjian博士说：“这项疗法具有可接受的副作用，良好的耐受性和不全身吸收的特点。测定显示其仅递送至膀胱并且在治疗的患者的血液中具有不可检测的DNA水平”。
II期临床研究是由泌尿外科肿瘤学临床试验协会（SUO-CTC）完全领导进行的第一次试验。 Boorjian博士说，我们希望和SUO-CTC的合作将会推进对泌尿科癌症治疗的进一步研究”
rAd-IFN With Syn3(Instiladrin)III期临床计划：
Boorjian博士告诉参会者，下一步是III期多中心开放标记试验，针对被称为“BCG无反应性”疾病的患者。他补充说：“III期试验正在公开招募患者”。
Noah Hahn，MD， 巴尔的摩的JohnsHopkins大学医学院肿瘤学和泌尿科副教授，受到了这项研究结果的鼓舞。他说：“这是一个有趣的治疗膀胱癌患者的新方法，这些II期结果为正在进行的III期试验的提供了支持。我们需要看到最后的第三阶段结果，以便知道这种方法未来如何发展。”
参考出处：
http://www.ascopost.com/issues/march-10-2017/phase-ii-trial-evaluates-new-gene-therapy-for-non-muscle-invasive-bladder-cancer-after-bcg/
http://www.mayo.edu/research/clinical-trials/cls-20267890
