解码生命 守护健康

 

14岁的小月（化名）头痛欲裂，这种感觉对她来说并不陌生。
 

 

两年前，小月因头痛入院，发现右颞部位占位。在当地医院手术切除后，病理提示为血管中心型胶质瘤，是完全良性的肿瘤，小月彷佛已经恢复健康。

 

然而疾病并没有因为小月的年少而有一丝怜悯。

 

梦魇一般的头痛又来了。

 

小月再次入院，复查核磁提示脑部右颞有巨大的复发肿瘤，在医院再次手术后，病理诊断为胶质母细胞瘤（WHO IV级）。

 

IV级，脑胶质瘤中的最高级别，通常患者的生存期极短，半数以上患者生存期在16个月一下，生存超过5年者仅9%。

 

豆蔻年华的小月不得不面对IV级胶质瘤，几乎是死亡的宣判。

 

这时，一纸检测，把死亡线上的小月拉了回来。

 

（威罗非尼现已改名维莫非尼）

 

根据分子病理检测结果，前几项指标不尽如人意，结果显示小月患的是典型原发胶质母细胞瘤，且对化疗抵抗，肿瘤预期将在半年内复发。然而，最后一项BRAF V600E突变，引起了小月主治医生的注意。

 

BRAF 是人类最重要的原癌基因之一, 绝大部分突变形式为BRAFV600E突变, 主要发生于黑色素瘤、结肠癌和甲状腺癌中。该突变导致下游MEK-ERK 信号通路持续激活, 对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要, 是抗黑色素瘤等V600E 突变肿瘤的有效作用靶标之一。

 

2011 年,首个BRAFV600E 靶向抑制剂威罗非尼被FDA批准上市, 用于治疗BRAFV600E 突变的晚期黑色素瘤患者, 有效延长了患者无进展生存期及总生存期, 取得了突破性的治疗效果, 也是典型的基于基因诊断选择用药的靶向治疗药物。

 

但是脑胶质瘤能用威罗非尼治疗吗？

 

目前威罗非尼被批准用于黑色素瘤，如果使用在脑瘤中属于超适应症用药，面临一定的风险。然而风险与机遇同在，美国《时代周刊》封面文章就曾报道过，使用威罗非尼成功控制胶质母细胞瘤的案例，在小月的病情急转直下的情况下，威罗非尼，或许是最后的希望。

 

幸运之神终于降临。用药后，小月的肿瘤没有复发，疗效持续，副作用只有皮疹。

 

 

现在，小月还在继续延续着生命的奇迹。

 

小月的故事振奋人心，而事实上，在脑肿瘤的临床诊治过程中，基因检测能够参与的部分也越来越多。

 

髓母细胞瘤是另一种高发于儿童的脑部肿瘤。它发生于小脑的恶性侵袭性胚胎性肿瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤的20%，容易通过脑脊液进行播散，最常发病年龄为5～7岁。

 

在过去，髓母细胞瘤的诊疗是基于组织学分型和临床特征的，基于以上指征将髓母细胞瘤患者分为标危人群和高危人群。顾名思义，标危人群可以采用普通或者降低剂量的治疗方案，防止过度治疗对患者带来不必要的伤害。相反，高危人群说明肿瘤恶性程度非常高，弄不好疾病很快就会危急患者的生命，所以大剂量的化疗和适合的放疗还是有必要的。

 

长久以来，临床病理将髓母细胞瘤分为4种类型：经典型；大细胞型/间变型；促纤维增生型/结节型；伴有广泛结节型。不同组织类型的患者会有不同的预后，比如大细胞/间变型预后最差，经典型预后好。

 

但是，经过长期的临床实践研究发现，组织类型同样是经典型的患者，预后却有很大的差异，比如有2个人同时被诊断为经典型的髓母细胞瘤，经过了同样的治疗后发现一个人活了很多年，可是另外一个人没活几个月就去世了。这就很奇怪了，说明还有其它的原因会导致患者的预后会有这么大的差异，长期的探索发现，导致差异产生的罪魁祸首竟然是——基因变异！

 

找到这个原因之后，专家对髓母细胞瘤的基因变异谱研究投入了大量的精力。从基因层面看，髓母细胞瘤不是单一的疾病，是多种不同分子亚型组成的一类脑肿瘤。各个亚型在基因变异和临床表现上都有显著的差别。就好比同样是火龙果，红心的火龙果和白心的火龙果相比，价格和口感都有一定差异一样。

 

2016年5月9日，最新版的WHO中枢神经系统分类指南上线；这次的分类指南与上一版（2007版）相比，有一个突破性的改变——基于基因变异的分子分型系统首次迈入了临床诊疗的大舞台，这种结合了组织学和分子变异的分型系统能够更好的帮助临床医生了解疾病，为临床诊疗提供帮助。

 

正是在这本最新指南中，专家正式提出了髓母细胞瘤的分子分型，指南将髓母细胞瘤分为4种分子亚型：WNT、SHH、Group3和Group4。

 

 

 

未来的髓母细胞瘤治疗策略，将会根据不同分子分型采取不同的治疗措施，实现精准治疗。目前，部分国际上的报道提出了髓母细胞瘤基于分子分型的未来治疗方式，其中：

 

• 对于预后较好的WNT亚型患者，降低剂量的治疗（降低剂量的放疗和/或化疗）可以满足临床的需求。

• 对于预后较差的Group 3亚型患者，可以考虑高强度的放化疗，或者特定的靶向治疗也是未来的发展方向

• 对于SHH亚型患者，常规治疗的基础上可以考虑SHH小分子拮抗剂。

• 对于Group 4亚型患者，常规治疗的基础上可以考虑特定的靶向治疗。

 

 

 

由此可见了解患者的分子分型对于患者的预后的评估，以及治疗方案的调整都会起到重要的作用。随着医疗科研工作者们的不断努力和探索，针对髓母细胞瘤的药物也在不断的研发和试验中，精确的分子分型只是髓母患者未来诊疗的第一步，更多的诊疗方案让我们拭目以待。

 

 

日前，基于临床的迫切需求，泛生子全新开发了全球首款针对小儿髓母细胞瘤患者的分子分型产品；该产品充分响应指南，可以为临床医生和患者提供最具价值的参考方案。

 

 

健康君编辑 | miffyyz

参考文献

1.SnapShot: Medulloblastoma. Cancer Cell. 2014 Dec 8; 26(6):940-940.e1.
2.FISH and chips: the recipe for improved prognostication and outcomes for children with medulloblastoma. Cancer Genet. 2011 Nov;204(11):577-88.
3.Childhood medulloblastoma. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Sep;105:35-51.
4.The 2016 World Health Organization Classifcation of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2016 Jun;131(6):803-20.
5.髓母细胞瘤化疗 张俊平

封面和文内图片来自网络。