基因疗法的历史：探索与教训中前进

2017-09-05 20:04:59通江投资集团

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基因疗法不是什么新鲜的词。十多年前，人们就开始了基因疗法的尝试，但效果并不理想。在沉寂了十多年后，基因疗法在去年迎来了诸多好消息。许多人相信，经过改良后的基因疗法2.0，有望在今年迎来突破。

发展中探索进步之路

所谓基因疗法，就是通过基因工程技术，就有可能利用健康人的正常基因或者别种生物乃至微生物的有关基因，把它们移植到病人细胞内，来取代或者矫正病人所缺陷的基因，以达到根治遗传性疾病的目的。我们把这种输入基因来治疗疾病的方法叫做基因疗法。

2004年，中国审批通过了一项治疗头颈癌的基因疗法，成为首个准许进行基因疗法的国家。

出席逆转录病毒及伺机感染会议的研究者称，若母婴传播的艾滋婴儿在刚生下来就接受治疗，那么艾滋病病毒HIV或许能被控制住。这是医学界第二次发现刚出生的艾滋患儿有可能通过积极用药而治愈的例子。

科学界2009年还利用基因疗法在动物实验中取得理想效果。法国巴黎亨利—蒙多医院研究人员10月份在美国《科学转化医学》杂志上报告说，他们在实验室中利用基因疗法治疗患帕金森氏症的短尾猴，改善了短尾猴的运动能力，且未出现常见疗法所引起的副作用。

美国亚利桑那州一名严重联合免疫缺陷病患者1999年曾在接受基因疗法后病逝，另有两名患者2002年接受基因疗法后患上白血病。尽管基因疗法大多数还处于研究阶段，临床应用仍然较少，但其潜力巨大，应用前景非常广阔。假以时日，人类多种疾病或许通过基因疗法均可治愈。

2012年，欧洲批准了基因疗法药物Glybera，用于治疗家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症（familial lipoprotein lipase deficiency），药物的有效成分（即突变基因）被包裹在AAV之中注入患者的腿部肌肉。荷兰制药公司UniQure正在与FDA协商，希望该药物能够获准进入美国市场。

2013年底，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）也取消了对基因疗法的部分非必要管制。

2014年3月6日，美国两项研究发现，根治艾滋病或许是可以实现的目标，研究者称，他们已经成功地将一项新的基因疗法用于12名患者。尽管只取得了初步证据，但依然让人们看到了希望的曙光。一些行业观察家预测，美国将于2016年批准首个商业化的基因疗法。

宾夕法尼亚大学的科学家们正在采用基因疗法，治疗一种常见的儿童癌症——急性淋巴细胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia，缩写为ALL）。截至2013年底，近2 000项基因疗法试验中，有大约5%到达了Ⅲ期临床阶段。其中位列最前的是治疗莱伯氏先天性黑蒙（Leber congenital amaurosis，LCA）的试验。

2015年，这对眼科专家与Avalanche生物科技公司进行了独家合作，共同研发一种有效的基因传递方式，传递眼睛辨识某些特定颜色时所需要的基因。

研究人员声称他们已经研发出这样一项技术，而且使用的是一种病毒。临床试验前的工作已经完成，Neitzes认为他们的治疗方法能够在两年内应用于人类治疗。而且Neitzes希望未来有一天，色盲症患者们只需要前去眼科医生那里进行简单的“基因注射”，就能够让他们的生活变得更加多姿多彩。

从1.0到2.0，时隔16年的自我救赎

我们知道，人类的许多疾病是由单基因突变造成的。从机理上说，如果我们能将正常的健康基因递送到患病部位，让它们表达出正常的功能蛋白，就有望从根源上治疗这些疾病。这个原理听上去并不复杂，但在临床实现的道路上历经坎坷，有些人甚至为此付出了生命的代价。

在1999年，时任宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）人类基因疗法研究所负责人的吉姆·威尔森（Jim Wilson）教授开启了一项基因疗法的临床试验。这种疗法针对的是OTC缺乏症。罹患这一疾病的患者缺乏OTC基因，无法降解体内代谢产生的氨，从而导致毒素在体内积累。而宾大的科学家们改造出了一种弱化的病毒，它们能将OTC基因引入患者的肝脏，恢复肝脏代谢氨的能力。

一场试验的失败，让吉姆从明星科学家一夜沦为罪人（图片来源：彭博社）

试验一开始进行得很顺利，项目也很快进展到了倒数第二名患者杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）。然而在接受治疗后，意外发生了——在注射病毒后，杰西体内产生了严重的免疫反应。尽管参与试验的科学家们竭尽了全力，依旧没有挽回杰西的生命。这名处于18岁的阳光少年，也成为了首名死于基因疗法临床试验的患者。

“我对此负全部责任。”吉姆在接受彭博社采访时说。上世纪90年代，科学家们对免疫反应的了解还不够深，同时又对基因疗法过于乐观。FDA调查认为吉姆没能及时制止这场悲剧的发生，吉姆因此从研究所被解职，五年内不得参与任何人体试验。吉姆的课题组人数锐减80%，而人类基因疗法研究所现在也早已关闭。

“我几乎每天都会想到杰西，”吉姆说：“一名年轻人失去了宝贵的生命，基因疗法领域因此停滞了许多年。我们为这场悲剧付出了惨重的代价，这不是我想看到的。”

一些专家认为，“早期基因疗法失败的原因部分是源于其递送机制”。如果用于治疗的基因被整合进入受体细胞基因组的不当位置，轻则致其失活，重则引起意想不到的严重后果，包括癌变和过度免疫反应。因此，找到更安全的载体病毒，成为了基因疗法的关键。这也成了闭门思过的吉姆钻研的方向。幸运的是，他以猴子为模型，找到了一批安全高效的载体病毒。小鼠试验也证实了他的想法。在吉姆的牵头下，这些病毒被送到了32个国家的900多所科研机构，供3000多名研究人员进行非商业化的应用。利用这些病毒，诸多生物技术公司与药企开始研发新一代基因疗法，并在早期临床试验中取得了理想结果。

用16年的时间，吉姆完成了自我救赎。基因疗法也迈入了2.0时代。