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最近一期《自然》杂志上公布了美国国家癌症研究所（NCI）公布了对免疫疗法中癌细胞反应的最新研究结果，他们发现了554个即使肿瘤细胞产生突变也能激活T细胞的候选基因。

癌症免疫疗法的历史最早可以追溯到19世纪90年代，美国医生威廉姆科莱（William B. Coley）发现某些癌症患者虽然在手术之后出现意外的病菌感染，但癌症治疗效果却似乎是提高了，于是他猜测，是病菌感染激发了患者的免疫系统，去消灭癌细胞。
但这一论断却受到了巨大的质疑。直到上世纪80年代，免疫疗法才开始重新走向公众视野。

对于大部分人来说，对癌症免疫疗法的熟悉可能来自于高中课本和「魏则西事件」。相较于靶向药物治疗，免疫疗法针对的范围更广，尤其是黑色素瘤、肺癌、肾癌、儿童急性白血病等癌症，甚至是已经转移的晚期癌症也是有效的。其核心在于通过增强人体本身的免疫系统来清除体内的肿瘤细胞。

1.

免疫疗法是如何进行的？

以前文实验中的提到的CD8+T细胞为例，治疗的过程通常就是从病人外周血分离CD8+T细胞，然后在体外扩增培养，同时改造CD8+T细胞的受体，使其能特异识别肿瘤细胞上的特异抗原的同时，还能向胞内传导活化信号。改造完成后的CD8+T细胞被再回输到病人体内后，就能激活T细胞来狙击肿瘤细胞了。

但当肿瘤细胞发生了变异，这个通路就中断了，治疗效果会减弱甚至是无效。 我们可以打个通俗的比方，本来T细胞能通过和细胞的结合来判断它是「好细胞」还是「坏细胞」，但是现在「坏细胞」偷偷整了容，T细胞认不出来它，也就不能按流程消灭它。

上图是正常的t细胞杀死癌细胞的路径；下图展示了当基因发生改变，t细胞的杀敌能力被大大降低.SHASHANK PATEL, NCI, NIH

那有没有可能肿瘤细胞变异了，还是能激活T细胞呢？

基于此，科学家们就做了这个实验。

2.

变异了，也躲不过这554只「火眼金睛」

他们使用了一个包含100000个以上针对人黑色素瘤细胞的蛋白质编码基因的向导RNAs的CRISPR-Cas9的基因源。通过检测包含了突变基因的肿瘤细胞中是否还能发生上述的正常流程，即肿瘤细胞是否被CD8 + T细胞在黑色素瘤细胞内表达的T细胞受体“被杀死”（抗原特性死亡）。
 

正常情况下，CD8+T细胞能通过疫检查点抑制剂（编者按：一种新型癌症药物。现已被批准用于治疗晚期黑色素瘤和某些肺、膀胱、头颈部、肾脏和其他类型晚期癌症患者）激活免疫细胞，但当基因发生突变，肿瘤细胞则会抑制免这一流程。

结果，研究人员确定了554个即使肿瘤细胞产生突变也能激活T细胞的候选基因。其中，有13个能诱导T细胞分泌细胞因子干扰素γ，这种干扰素能大大提高t细胞找到肿瘤细胞靶点的能力。这是因为能编码G蛋白偶联Apelin受体的基因APLNR能可以调节干扰素在小鼠肿瘤模型γ反应。

所有的细胞都可以产生干扰素-α和干扰素-β， 而干扰素γ只由活化T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）产生，也是II型干扰素的唯一成员。具有抗病毒、免疫调节及抗肿瘤特性。

同时，在这些候选基因与人类癌症和肿瘤基因图谱中的36类癌症基因进行了比对后，发现在100名肿瘤患者体内至少产生了8种突变。

3.

这个实验对免疫疗法的未来和你会有怎样的影响？

简单来说，提高免疫疗法的成功率。实际上，目前大多数的癌症免疫治疗及研究都是集中在T细胞和其他免疫细胞，而非肿瘤细胞本身。对于部分癌症患者而言，如果不能对免疫检查点抑制有响应，几乎宣告了免疫疗法在自己身上不可行。

但这个实验带来了转机。因为这里这里很多患者都是对anti-ctla4免疫检测抗体（伊匹单抗Yervoy）没有丰富反应的。不止如此，未来也许还能依此找到抗药性的真相。

说到这里，不得不提一下，免疫疗法的另一个阵营，是通过基因技术来改造T细胞实现治疗肿瘤，如大名鼎鼎的CAR-T疗法。在急性淋巴性白血病的案例中，CAR-T疗法甚至创造了经治患者90%无复发；最初研究该疗法的几家公司也都成功上市。

尤其是今年8月30日，诺华的Kymriah(Tisgenlecleucel,CTL-019)获FDA批准上市，成为FDA批准的首个以基因转移为基础的疗法，再次将免疫疗法推向公众视野。其适应症为儿童和年轻成人(2-25岁)急性淋巴细胞白血病(ALL)，一次治疗的定价为47.5万美元。

但在大范围内，免疫疗法仍处在快速发展时期，在我国也尚未获批投入临床。对此，希望大家也能保持审慎的态度。

参考资料[1]S.J. Patel et al., “Identification of essential genes for cancer immunotherapy,” Nature, doi:10.1038/nature23477, 2017. 

[2]Matthew M. gubin & Robert D. Schreiber. (2015) The odds of immunotherapy success.Science，350 (6227)： 158-159.

[3]Hall, Stephen K. A commotion in the blood: life, death, and the immune system. New York: Henry Holt. 1997. ISBN 0-8050-5841-9.

[4]Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. The roles of IFN gamma in protection against tumor development and cancer immunoediting.. Cytokine Growth Factor Rev. 2002, 13 (2): 95–109. PMID 11900986. doi:10.1016/S1359-6101(01)00038-7.