临床报告中的候选基因标准
在美国有2500万-3000万的人受罕见病的影响，其中75%是儿童，儿科住院病人中有25%是因为这些疾病。尽管已经有6000-7000种罕见病已经发现了疑似的遗传病因，但是仅有一半（3500）确定了致病基因。据估计，在15000个人类基因上的突变可能导致罕见病的发生，然而只有约3500-7000个基因确定在某些方面与疾病相关（Human Gene Mutation Database, OMIM）。
近十年中，DNA测序技术有了显著的进步，至少以两种方式快速转化到临床应用中：一种是大规模的经济实惠的基因检测，一种是加速发现基因与疾病的相关性，从而提高确诊病人的能力。外显子测序具有诊断和发现的双重作用，能使在临床基础上鉴定候选基因的单一病例报告变得丰富。自2010年第一份成功鉴定疾病基因的外显子测序报告发表，在短短的2年内，至少有100个其他基因被确定会导致疾病的发生。新的致病基因的发现预计将是分子遗传学的下一次伟大革命。
在近期发表的一篇来自一位临床医生的观点认为，来自外显子测序诊断的候选基因的确定没有严格的标准，而且对基于此文献进行的基因的临床特征，模型系统和患者特征的综述也表示不能认同。因此，开发一套标准化的，深入透明的评分系统对候选基因的筛选至关重要。
本文描述了临床报告中评估候选基因的过程，并提供了本实验室1500例未选择连续病例外显子测序诊断中，候选基因的报告率。研究结果表明，外显子测序诊断不仅是遗传诊断的综合工具，而且有助于阐明遗传疾病的分子病因。
研究从1500例先证者队列的934例中分析无表征的基因。具体的评估流程如下图所示：
候选基因的临床报告标准如下图所示：
结果显示在934名参加外显子测序的患者中，其中72例（7.7%）有候选基因报道，在这72例中，37例（4.0%）满足候选等级评分，35例（3.7%）满足疑似候选等级评分。72例有候选基因报告的患者中共报告了71个不同的基因，其中6例有双重结果，各包含两个基因；在3个患者中报告了同一个基因（ACTG），在2个患者中都报告了5个基因（CDC42, HNRNPK, PURA, RAD54L和SON）。
文中用一个例子（DNM1基因）阐述了候选基因的评分标准。2014年9月，作者报道了一名10个月大的男孩发现DNM1基因的新发错义突变，男孩的临床表现为早发性婴儿痉挛，低张力，发育迟缓和小头症。当时DNM1基因是临床上新的孟德尔遗传病基因。先证者的新发突变DNM1c.1190G＞A (p.G397D)在他未受影响的父母和异卵双胞胎兄弟中并未发现。通过候选基因评分系统进行评定，B项获得3分，C项获得2分，最终划分为候选基因等级。
在71个报告的候选基因中，27个（38%）基因被后续报道证实，并描述了受影响患者的突变，其中候选基因中有18个（54.5%），疑似候选基因中有9个（23.7%）。
本文为候选基因的临床报告提供了透明，全面和标准化的评分标准。这些结果表明：外显子测序诊断是遗传诊断的一个综合工具，尤其在阐明特征和新候选遗传病因的分子基础上。基因的发现也促进了对正常人类生物学和常见疾病的理解。
参考文献
1. Farwell Hagman KD et al. Candidate-gene criteria for clinical reporting: diagnostic exome sequencing identifies altered candidate genes among 8% of patients with undiagnosed diseases. Genet Med. 2017;19(2):224-235.
