靶向基因编辑猴模型—瑞特综合征重要研究进展
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2017年5月18日国际顶级学术期刊《Cell》发表了昆明理工大学、云南省灵长类生物医学重点实验室季维智、陈永昌团队和同济大学医学院孙毅团队，运用TALEN技术构建食蟹猴瑞特综合征（Rettsyndrome，RTT）模型开展的重要研究工作（http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30489-0）。
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RTT是属于自闭症谱系范畴的神经发育性疾病，通常导致男性胎儿在胚胎期流产，而患病的女孩在出生后6-18个月开始表现语言能力丧失、睡眠质量差、社交和认知障碍、大脑发育变缓、心电图异常、运动能力异常等综合症状。目前认为，定位于X染色体上的MECP2（methyl CpG binding protein 2）基因突变是该病的致病原因，临床尚无有效的治疗方法。为此，全世界的科学家开展了广泛的研究，希望深入了解该病的致病机理，以寻找新的治疗方法，但已有的小鼠模型并不能很好模拟临床患者的实际发病情况，缺乏理想的动物模型已成为RTT研究的最大瓶颈。非人灵长类（如猕猴和食蟹猴）与人类具有高度相似的遗传背景及大脑结构，是开展脑发育及神经系统疾病研究最理想的实验动物。为了建立RTT猴模型，研究人员团队经过一年多的努力，于2014年初最早报道了利用靶向基因编辑的TALEN技术成功构建MECP2基因突变的猴模型（图1），相关结果发表在《Cell stem cell》杂志上（Cell Stem Cell. 2014 Mar 6;14(3):323-8），这也是世界上首次成功在灵长类动物开展的MECP2基因编辑研究。
图 1 TALEN技术介导恒河猴和猕猴的基因突变模式图
（摘自Cell Stem Cell. 2014 Mar 6;14(3):323-8）
这篇《Cell》的研究报道指出，不同于以往啮齿类动物模型，运用TALEN技术建立的MECP2基因突变小猴表现出非常类似临床患者的一系列病理和行为学特征，如雄性胎儿在胚胎期流产，转录组分析发现基因表达及调控网络与临床患者类似，雌性动物存在睡眠障碍、主动社交显著减少、刻板行为增加、脑发育异常等；此外，RTT猴的眼动跟踪（灵长类具有的高级认知能力）模式也与人类相似（图2）。
图 2 TALEN-基因编辑技术构建的MeCP2突变猴与RTT患者具有相似临床表型，为研究该病的发病机制与开发潜在治疗药物提供了极有价值的动物研究模型。
（摘自Cell. 2017 May 18, 169, 945–955）
这是中国科学家们首次利用非人灵长类对RTT从行为模式、病理发生及其机制的系统研究，不仅证明非人灵长类动物在神经系统疾病研究较啮齿类动物有无法比拟的优势，而且对未来更深入地开展RTT发病机理研究和探索有效的治疗方法将产生深刻影响。
该研究得到了国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项的支持。
中国生物技术发展中心
