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19和21基因突变综述

 

 

EGFR 是一种跨膜蛋白，为Her 家族成员之一，通过与配体（EGF、TGF-α、BTC、 EPR 等）结合可以激活胞内域的ATP依赖的酪氨酸激酶活性而发生自磷酸化，进而触发一系列信号传导级联反应，从而产生促进细胞增殖、侵袭、转移,促进新生血管形成，抑制凋亡等一系列效应。EGFR-TKI（靶向药物）可通过竞争结合EGFR的ATP结合位点，抑制肿瘤细胞EGFR激活，阻断异常信号通路的传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖生长，起抗肿瘤作用。

 

EGFR 突变的比例在不同种族各异，EGFR 的突变率在白种人的NSCLC（非小细胞肺癌） 患者中约为10%，亚裔人群NSCLC 患者中约为30%。在肺癌中，EGFR 突变严格集中于4 个外显子（18-21 号外显子），包括3种不同的类型（缺失突变，插入突变和点突变），最常见的突变包括19号外显子的缺失突变（45%）和21号外显子的点突变（40%-45%），这两种突变约占所有EGFR 突变的85%-90%。

 

19号外显子主要是第746-752 位密码子的缺失突变，导致19号外显子编码的EGFR蛋白的氨基酸序列中4 个高保守的氨基酸（LREA）丢失，这一缺失改变了受体酪氨酸激酶ATP 结合（ATP bindingcleft）的角度，从而显著增强癌细胞对TKIs（靶向药）的敏感性。21号外显子多为点突变，主要是第858R位上密码子出现 T→G转换,引起EGFR 蛋白中该位点的氨基酸由亮氨酸转变为精氨酸（简称L858R）, L858R 突变位于DFG序列附近，其作用使A-loop 稳定性提高，癌细胞对TKIs的敏感性明显增强。因此，有称19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变为NSCLC（非小细胞肺癌）的优势突变。

 

 

 

 

 

 

关键词：EGFR19和21基因突变区别与实战分享

 

 

 

1

耐药期 - 19基因突变一代靶向药平均耐药期比21基因（L858R显子）突变类型更有优势

 

 

无论是研究数据还是实战数据,  21突变对一代靶向药物的反应敏感度都不及19基因突变, 所以耐药期相对会更短,这也决定了OS（总生存期）和 PFS (无进展生存期）的研究数据不及19基因突变。
 

身边不少病友也有一些21和19基因突变服用靶向药的奇迹, 譬如长达5年, 8年, 10年没有耐药,但总体来说, 21基因突变能服用一代靶向药超过2年不耐药的占据少数(估计15%比率), 而19基因突变的病友服用一代靶向药2年不耐药的却能占据大多数(估计30%以上比率)。

分析主要原因还是在于，19号外显子缺失突变发生于第745位的赖氨酸残基(K745)下游。这是ATP结合的关键点，其下游数个氨基酸的缺失会改变EGFR催化位点(αC-helix区域)，进而改变受体酪氨酸激酶ATP结合能力，可提高肿瘤细胞对其小分子抑制剂药物例如易、特、凯的敏感性；而21外显子位于EGFR分子的A-loop区, 其与ATP结合的关键位点关系不如αC-helix紧密，所以没有相对优势。

 

 

 

2

敏感度 - -21基因突变对凯美纳和特罗凯的敏感度上，强于19基因突变，相反对易瑞沙敏感度就远不如19基因突变

 

 

这里不得不谈谈特例, 这些特例通常具备这一些特点: 易瑞沙多年不耐药的奇迹容易在19基因突变的病友中找到, 凯美纳或者特罗凯多年不耐药的奇迹容易在21基因突变L858R的病友中找到。再找找医疗档案，发现这样的结果其实还是有迹可循。目前，不同亚型的EGFR突变患者应用TKI药物时疗效不同的原因尚有争议，可能与TKI药物在不同亚型突变患者中动力学差异相关，也可能与肿瘤自身特性相关。Carey等生物学家从动力学差异分析19号外显子突变者厄洛替尼的Ki值较低，表明厄洛替尼的降解率可能比在L858R点基因突变者体内慢，从而延长厄洛替尼（特罗凯）的结合时间（说明了特罗凯更适合21基因突变人群）。
 

Mr. Zhu等医药博士从细胞水平分析不同EGFR突变类型对吉非替尼反应性不同的原因，发现吉非替尼均能导致EGFR19号外显子缺失突变和EGFR21号外显子点突变的稳定转染细胞EGFR、Akt和Erk分子磷酸化受到抑制，但是，对前者的抑制较后者更明显（我理解易瑞沙药物分子与19和21基因突变显子结合力不同，易瑞沙的药物分子更易敏感19基因突变外显子域，更易抑制下游通路的磷酸化）。

所以，如果一定要回答19和21基因突变应该先吃易瑞沙还是特罗凯类别靶向药物（含凯美纳）？这个答案就很清楚了：19基因突变女性首选易瑞沙，其次选择特罗凯类；21基因突变男性首选特罗凯类，其次选择易瑞沙。

 

 

 

3

耐药突变 - -19基因突变T790获得性耐药机率远高于21基因突变；而21基因突变类型Cmet获得性耐药机率相对19基因突变就占据更高比率

由于19基因突变病友一代靶向药耐药时间长，约45%比例以上的病友能准确找到T790耐药突变的基因检测结果提示，因而往往能因为第三代靶向药9291而受益。但至少一半的21基因突变病友不得不面对4-7个月一代靶向药耐药的尴尬，这类病友往往存在着T790和CMET耐药基因突变，有趣的是因为普遍突变丰度不高或者组织标本不一，并不是所有基因二次检测能准确体现出来，但在实际治疗中，却能发现在应用CMET或者T790靶向药抑制剂联合应用时，往往也能获得大约3个月左右的短期获益。
目前无法查阅到21基因突变858R或者861Q的一代靶向药耐药为何容易发生CMET原发或者CMET通路易激活而耐药的文献研究资料（相对于19基因缺失突变），但我们期待着海内外针对这种情况进一步的分析研究报告资料。
 

4

化疗复敏 - -19基因突变耐药后经过化疗，一代靶向药复敏机率高于21突变

经常会有很多病友会提出一个问题，就是关于一代靶向药耐药后，然后经过几次化疗后，能不能再吃回一代靶向药易瑞沙/特罗凯/凯美纳？

其实我的看法大多时候都是一样的：一代靶向药耐药后，经过化疗后一代靶向药再复敏的机率，19基因突变往往比21基因突变高，但即使复敏，这个机率在19基因突变病友中，也仅仅估计20%以内，而且复敏的时间仅仅能持续3个月左右。21基因突变病友能复敏的病友却非常罕见，机率几乎为零，即使能复敏的（达到1个月左右），估计也是当初耐药程度没有达到100%。
三代靶向药（譬如：9291）治疗一段时间后，是否能用回过去已经完全耐药的一代靶向药控制肿瘤？我通常会对这类怀揣美好幻想的病友全部说“NO”，也会建议病友打消这个念头，因为梦想很美好，但危险和现实太残酷-----目前我还没有发现这个特例，无论是19还是21突变。

 

 

 

 

5

4002敏感度 - -针对T790基因突变的三代靶向抑制剂4002的敏感度上，21基因突变比19基因突变具优势和更敏感

 

在查阅4002的资料中，很幸运查到了4002当初设计的一切基础均来自21基因突变L858R基因人群，所以后面也就不难理解了为何21基因L858R突变在一代靶向药（易瑞沙，特罗凯，凯美纳）耐药后，能如此对4002敏感了，甚至4002耐药后，还能让9291继续攻城拔寨一段时间。然而19突变就没那么幸运了，不单对4002的敏感度不如21基因突变，而且往往4002耐药后，9291也接着耐药而无效。
 

 

6

VEGFR靶点表达 - -19基因突变VEGFR靶点有表达的机率或许高于21基因突变

 

 

观察到身边病友对抗血管生成药的应用中，尤其类似阿西替尼这类以V靶点为主靶点的类别药物有效性来看，19基因突变远远高于21基因突变，目前没有任何数据说明19基因突变V靶点高表达的机率高于21基因突变，但实战经验提示我们，21基因突变的病友在使用V靶点类别的药物时，需要更加灵活和谨慎，尤其在更换吃法中，一旦失去V靶点药物的有效抑制（单药），会遭遇不可避免的癌细胞的反弹, 所以风险管理, 在靶向更换中是重中之重。
 

 

7

脱靶率 - -21基因突变在靶向药更换使用过程中，存在更多脱靶情况，脱靶机率高于19基因突变

 

 

 

过往的最多问题是：为何靶向药会在不同更换阶段表现出不同的效果？上次有效？ 这次无效（脱靶）？
 

靶向药之所以能抑制住癌细胞的信号传导，切断其增殖、转移、分化的进程，就是因为靶向药分子犹如一把钥匙插入所针对靶点的ATP结合域（锁孔），切断下游癌细胞信号通路的磷酸化，进而控制癌细胞的信号传导。但问题是为何21基因突变病友的钥匙（靶向药A）, 如果没有耐药，隔段时间再次插入锁孔（ATP结合域）会找不到位置而失效呢？（脱靶），这或许正与以上的21突变外显子突变位点在ATP结合域中的位置因为远离关键点有关系。而19基因突变的显子位置恰恰对于ATP（结合域）更为关键，这或许是为何19基因突变病友少见到这类脱靶情况发生的原因之一。

那么如何破解这类脱靶所带来的困恼呢，病友的连药方法经常是破解这种脱靶的关键方法，后面再谈。

 

8

CMET原发耐药 - -21基因突变存在更多的CMET原发耐药， 而19基因突变病却极为罕见

 

 

到目前还没有找到更详细的研究数据资料来证明为何21基因突变人群更容易产生发生CMET扩增导致耐药或者一开始就合并CMET原发扩增而不是T790，但从身边病友的情况来看， 却发现大约20%的病友存在着CMET原发扩增情况。

这是一个让人惊讶的现象，这预示着不少的21基因L858R突变的病友一开始寄托高希望的一代靶向药会遭遇到第一个月的直接无效而失败，或者3个月内就马上无效的境地。然而如果通过和CMET抑制剂联合使用后却往往能取得很明显的效果。

  

9

2992敏感度 - -约15%比率的21基因861Q外显子突变类型的，在对2992阿法替尼的敏感度上，远远高于19突变

 

 

2015年吴一龙教授的研究发布，重点说明了2992阿法替尼在18，20(S768)，21(861Q)等稀少基因突变外显子上的优异表现，对于抗癌占线上的病友的确价值不菲。而实战中，身边病友18和21(861Q)基因突变类型的，对于阿法替尼的反应率几乎达到了100%，未见到完全失败的，区别仅仅在于耐药时间长短。

阿法替尼针对这几个突变的敏感度，远远强于特罗凯，易瑞沙，凯美纳。是不是相比19基因突变，21基因突变的病友更加容易存在HER2表达和CMET扩增呢？ 反而VEGFR靶点的表达却逊色于19基因突变？ 我们继续期待更多的研究资料和档案。

 

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一代靶向药轮换 - -特罗凯或凯美纳药物分子更容易比易瑞沙与21基因外显子突变域结合。所以19基因突变的，不要轻易把正在吃的易瑞沙更换成特罗凯或者凯美纳，有脱靶进展的风险。

 

 

针对19基因突变，在本文的第2点上已经充分说明了特罗凯类别的药物对21基因突变人群的降解性和结合优势，加上特罗凯类本身药物浓度强于易瑞沙，而且药物分子式完全不同，并且更加具备较强的血脑屏障穿透能力。所以我们并不推荐把一个强有力更敏感的药物（特罗凯，凯美纳）突然用一个相对敏感度更低的药物（易瑞沙）来取代在21基因突变上的应用。这就如钥匙和锁孔的关系，这样的取代会经常发生脱靶而导致新更换的药物无效。相反，用浓度更强的药物取代弱的药物方法，在21基因突变的应用上，或许会有不弱的效果。

一些病友经常会提出这样的问题：我们现在能不能把有效当中的易瑞沙换成特罗凯？或者把有效当中的凯美纳换成特罗凯，或者把特罗凯、凯美纳换成易瑞沙，是否可行？

答案也就很清楚了——如果21基因突变的病友正在吃易瑞沙时候，你想换成特罗凯和凯美纳，我认为这是一个不算太坏的选择。因为对于特罗凯类药物更加敏感于21基因突变，更加容易入脑并形成保护。相反，如果19基因突变的吃易瑞沙表现不错，想不出什么理由去更换相对敏感度弱于易瑞沙的特罗凯或者凯美纳，因为脱靶的威胁和风险会极大的威胁到后续治疗过程和效果。

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短期耐药应对方式 - -19或21基因突变的，如果4-7个月期间均发生耐药，19基因突变应对办法相对21基因突变更为简单和容易

 

  

排除特殊耐药基因和抑癌基因的影响，19和21基因突变病友在4-7个月期间发生耐药（21基因突变病友远远多于19基因突变病友），CMET扩增和T790基因突变往往共存但丰度均低，而21基因突变病友对付这种耐药的情况将更加复杂， 如果一味的单独使用T790或者CMET抑制剂均会遭遇到控制不力或者短期耐药的特点（3个月左右甚至更短），而相对来说，19基因突变的情况更简单，往往T790丰度高于CMET, 对应方式也就更简单，但均会同样遭遇到T790抑制剂短期耐药的情况，风险同样存在。

 

实战中来看，对于这个一代靶向药4-7个月耐药机率处于高位（50%比率）的21基因突变病友来说，危险和威胁更大,  尤其需要高度警惕,  兹认为应该是21基因突变病友必学习内容----详见  肺癌实战中的挫折与困难(一).

 
 

有着19和21基因突变的类型，有时并不一定代表着绝对好运，因为发生转移的机率会远远高于其余基因突变或者基因全阴的类型，既然有转移，就会有难题，就会有困难！因为转移才是抗癌中的重中之重！所以我会经常用这句话会反复提醒身边的肺癌病友： 每天既要乐观自信但也要如履薄冰！

 

一起共勉！