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6月26日，国际小鼠表型分析联盟（IMPC）宣布了首次尝试对哺乳动物基因进行编目的研究结果。研究小组希望能够系统地构建基因敲除小鼠，进而研究每个基因的功能。

文章的主要作者，来自伦敦大学玛丽皇后学院的Damian Smedley表示， “虽然下一代测序技术带来了致病基因的检测技术的革命，但是我们仍然不知道这些基因致病的真正原因。”

最新研究结果于6月27日发表在Nature Genetics上，Smedley及其同事们已经构建了3300个用于基因研究的敲除小鼠，开发了全新的疾病模型，并发现了之前遗传机制不明的疾病相关的易感基因。

研究小组使用了一种内部开发的表型分析流程，对IMPC构建的雄鼠和雌鼠基因敲除小鼠进行了分析。表型分析流程主要基于一种标准化方法，对502种不同的指标进行了，包括神经学特征、行为学特征和肌肉骨骼特征。

到目前为止，Smedley及其同事已经对3328个基因进行了完全或部分分型分析工作，产生了2000多万数据点和28406个表型注释，这些基因约占小鼠编码基因的15%。其中一半的基因从未在小鼠中研究过，约1000个基因没有与功能相关的直接实验证据。

研究人员将他们的分型方法和以前的研究进行比较，发现可以检测到38%的基因型-表型关联。他们将这种差异归咎于遗传背景、实验技术和统计方法的不同。

研究人员还指出，该联盟发现的基因型-表型注释中约90%都没有文献中报道过。

Smedley和同事们还开发了一种转化流程，能够自动检测小鼠体内检测到的结果和OMIM、Orphanet数据库中7000多种疾病的数据之间表型相似性。值得注意的是，该流程依赖于人类罕见病表型注释文件、表型异常注释文件和Monarch Initiative 开发的PhenoDigm算法。

该小组利用这个自动化流程发现了360种新的疾病模型，其中一些是之前没有小鼠疾病模型的。例如，他们发现了Bernard-Soulier综合症、Bardet-biedl综合征5和Gordon Holmes综合征。

研究人员还手动查找了流程未检测到的已知关联。其中12个关联检测低于表型比对设定的阈值，但是研究人员认为如果修改阈值会引入大量假阳性。但是手动检测并不是一种长期可行的方案，他们认为未来在实施中应该添加组织病理学的数据。

Smedley和同事们还表示，敲除小鼠还揭示了一些孟德尔疾病的新候选基因。例如，纯合Fam53b敲除小鼠具有与Diamond-Blackfan贫血病患者相似的表型。同样地，杂合Klhdc2敲除小鼠具有与心律性右心室发育不全3患者相似表型，Usmg5缺失的小鼠和腓骨肌萎缩症患者一样出现了肌无力和脚步异常的现象。

“小鼠模型帮助我们加快了患者诊断速度，开发了新的治疗方法。但是在此之前，我们需要准确了解每个基因的作用以及与其相关的疾病。”文章第一作者、来自欧洲生物信息学研究所的Terry Meehan说，“这是数据收集和管理方面的重大突破，远远超出了单个实验室的能力。”

参考资料：

[1] Disease model discovery from 3,328 gene knockouts by The International Mouse Phenotyping Consortium

[2] Consortium Reports on First Efforts To Catalog Mammalian Gene Function

[3] Analysis of Mouse Genes Reveals Novel Disease Models

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