鼻咽癌的基因突变和靶向治疗
鼻咽癌的基因突变和靶向治疗
鼻咽癌的靶向药物有获准的西妥昔单抗，国内有尼妥珠单抗（泰欣生），但是这些都是靶向EGFR蛋白过表达的蛋白大分子药物，而且一般是和化疗联合使用，对于使用这些靶向药物耐药的鼻咽癌患者，是否有必要去检查基因突变情况，进行跨适应症用药呢？目前为止的研究数据如何，本帖主要来回答这些问题。
鼻咽癌概述鼻咽癌是人体的鼻咽组织的细胞发生恶性病变，导致细胞增殖失控的一种疾病。鼻咽位于咽（喉部）的上面，鼻子的后面。咽（喉部）是一个大约5英寸长的空心管，咽开始于鼻的后面，终止于气管和食管（通向胃部）。空气通过咽进入肺部，如果是食物则是通过咽进入食管。鼻咽的每一侧有开口通往耳朵。鼻咽癌最常见的类型是发生于鼻咽部的鳞状上皮细胞。
鼻咽癌好发于中国南部及东南亚地区，具有一定的地理聚集性，世界卫生组织材料显示，40%的鼻咽癌发生在中国。在几乎所有低分化及未分化鼻咽癌中发现了EB病毒的存在，即EB病毒感染是鼻咽癌的发病原因之一，EB病毒被国际癌症研究机构（IARC）定为I类致癌原。
目前，早期鼻咽癌的局部控制率达到90%以上，但中晚期鼻咽癌的远处转移率仍高达30%。
鼻咽癌的常规治疗鼻咽癌的治疗方案是依据其原发灶位置、以及其扩散程度。儿童鼻咽癌患者的治疗措施与成人的很大部分上是相同的。
0-I期鼻咽癌患者，一般采取放射治疗。有时会对病灶周围的淋巴结进行预防性放射治疗，避免漏检的肿瘤细胞发展。
II、III、IVA和IVB期鼻咽癌，被诊断为这些期别的鼻咽癌，往往意味着肿瘤细胞已经发生扩散，患者一般接受放化疗（化疗的同时对病灶和颈部淋巴结进行放疗）。化疗的药物主要是顺铂，有时配合一些其他的化疗药物，如5-FU。多数研究已经证明放化疗比单独的放射治疗能延长患者的生存期。但是化疗也导致产生一些副作用，影响患者的生活质量，因此使用化疗药物时，需要做权衡。假如治疗后，肿瘤仍在淋巴结上，则可以使用手术移除这些淋巴结。
IVC期鼻咽癌患者，这一期别的患者的癌细胞已经发生远端转移，一般很难治愈。一般的治疗措施是使用顺铂为基础的化疗，假如化疗后没有诊断的癌细胞了，则对鼻炎和颈部淋巴结进行放疗以杀死残留的癌细胞。有时会同时采取放化疗。如果化疗后仍可以检测出肿瘤的痕迹，则需要更换化疗药物，有时化疗联合靶向药物西妥昔单抗（爱必妥）也是一个选择。
鼻咽癌的复发对于早期鼻咽癌患者，虽然放疗仍然是主要的治疗手段，然而超过30%的患者会出现局部复发或远处转移。目前对于远端转移的患者主要给予姑息治疗。复发后的总体生存率普遍较低，平均生存时间在7.2-22个月。
鼻咽癌的复发可能是局部复发或远端复发，远端复发是指肺或骨上的复发。根据复发的位置和程度来采取不同的治疗措施。在选择治疗措施时会考虑患者的健康情况，比较重要的是理解治疗的目标，是减缓肿瘤生长、治愈肿瘤、还是减轻症状，综合考虑治疗目标和风险来选择治疗方案。
必要时采取进一步的化疗，如果化疗不能再起作用，则可以考虑使用一种免疫点检查抑制剂，PD-1药物（Keytruda）。
假如肿瘤不能被治愈，进一步的治疗是用于减缓肿瘤的生长，或者缓解症状以改善生活质量。比如肿瘤已经扩散至脊柱，则放射这一区域，有助于减缓痛苦，减少进一步的并发症。尽管扩散的晚期鼻咽癌很难治愈，但是有多种方法和策略可以减轻患者的症状，改善生活质量。
鼻咽癌相关的遗传突变基因突变是肿瘤产生的根本原因，因此鼻咽癌也有基因突变，也有异常的信号异常，我们来看一下鼻咽癌相关分子信号通路、靶向治疗措施。
我们来看一下鼻咽癌的遗传突变情况，需要了解的是，其他肿瘤类型都不像是肺腺癌那样，EGFR基因突变频率如此之高，很多肿瘤的基因突变形式是非常分散的，不仅仅是DNA的突变，还包含基因拷贝数的扩增上。鼻咽癌也是这种情况。
上面这张图是发表在Nature Genetics杂志上的一篇研究论文，研究者对128个鼻咽癌患者进行全外显子组测序，揭示出的遗传学改变，从上面这个图可以看出鼻咽癌的遗传学突变种类很多，涉及到染色质修饰、细胞周期转化、细胞吞噬（就是刚获得诺贝尔奖的那个细胞生物学功能）。
但是没有任何一个基因突变频率很高，而且多数基因都是不怎么常见的。在其他肿瘤类型见到的遗传学改变有PIK3CA、ERBB3、KRAS、NRAS等，而且频率不是很高。
所以对鼻咽癌患者进行基因检测，找到突变，进行跨适应症用药的思路需慎重，因为即便是测也多数是测到图上的这些突变，而且上面的多数基因突变是没有药物的。推荐的是使用免疫组化的方法，检测下EGFR、MET、VEGF等蛋白的表达水平。
当然也不能完全否定，如果是PIK3CA的激活突变，可能会推荐mTOR抑制剂，KRAS或NRAS的则可能会推荐MEK抑制剂，不过这些频率都很低（小于5%）。
分子靶向治疗
头颈部肿瘤及鼻咽癌最初使用单一的靶向药物，主要用于复发及转移鼻咽癌患者的治疗，但疗效欠佳，且患者较难获得完全缓解，平均肿瘤进展期为3-4个月。靶向治疗联合化疗药物治疗使得患者总体生存期达8-12个月。1表皮生长因子靶点表皮生长因子的过度表达（可以使用免疫组化检测到），则往往与局部区域病灶控制不好相关，EGFR等表皮生长因子信号可能在鼻咽癌发病机制中起重要的作用。
鼻咽癌的EGFR表达低于头颈肿瘤，但仍在80%以上（可用免疫组化检测），在非角化型鼻咽癌组织中表达率达90%以上，EGFR的高表达与鼻咽癌不良预后密切相关。西妥昔单抗（爱必妥）第一种针对于此的靶向药物是西妥昔单抗（爱必妥），一项多中心研究中，60例经过多种药物化疗后复发或转移鼻咽癌患者中，合用西妥昔单抗和顺铂，部分缓解率为11.7%，病情稳定率为48.3%，70%的患者平均病情进展期为2.7个月，30%的患者试验前分别接受了一种或多种化学药物治疗。这种治疗方案能将3-4级白血病及血小板减少症发生率分别控制在5%和10%。西妥昔单抗已经被FDA批准用于治疗鼻咽癌。
常规运用西妥昔单抗联合放化疗治疗数据表明，30例III期及IV期鼻咽癌患者中，运用西妥昔单抗联合顺铂和调强放疗，无进展生存期达2年者为86.5%，但3-4级皮炎发生率达87%，3级放射性皮炎发生率为20%。尼妥珠单抗（泰欣生）尼妥珠单抗也是靶向EGFR的蛋白大分子药物，2010年NCCN中国版头颈部肿瘤实践指南已将尼妥珠单抗作为联合放疗治疗鼻咽癌的方案之一。
扎鲁木单抗（Zalutumumab）尼妥珠单抗也是靶向EGFR的蛋白大分子药物，2010年NCCN中国版头颈部肿瘤实践指南已将尼妥珠单抗作为联合放疗治疗鼻咽癌的方案之一。帕尼单抗帕尼单抗也是靶向EGFR的蛋白大分子药物，研究显示化疗联合帕尼单抗未能显著改善657例复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者总生存时间（11个月vs 9个月）。但是帕尼单抗无进展生存期显著长于单纯化疗组（5.8个月vs 4.6个月）。有效率也显著高于单纯化疗组，但没有增加不良反应率。总之，帕尼单抗能改善患者的PFS和ORR。吉非替尼（易瑞沙）在香港，吉非替尼已被运用于鼻咽癌复发或转移患者临床试验的第二阶段，两项临床研究中，给予鼻咽癌患者500mg/天吉非替尼，结果发现患者病情未得到缓解。不过另一项研究表明，有1例患者病情稳定超过8个月。且与血浆EB病毒水平下降有关。2血管内皮生长因子靶点血管内皮生长因子-A（VEGF-A）的高表达与头颈鳞状细胞癌预后不良有关，研究表明VEGF在67%的鼻咽癌患者中过表达。VEGFR通过诱导血管生长，在鼻咽癌淋巴结转移中起主要作用，VEGF在鼻咽癌中的表达与肿瘤的血管生成及远处转移有关，抗血管生成疗法已在鼻咽癌临床前试验中得到了一定的验证。贝伐单抗（安维汀）一项多中心的临床II期研究发现，局部晚期鼻咽癌患者标准放化疗过程中，加入贝伐单抗能延缓亚临床鼻咽癌病情进展。这一治疗方案并不会引起3-4级患者的出血，46例患者中，仅有9例出现了因治疗引起的出血。平均2.5年随访时间中，2年局部无进展生存率为83.7%，2年无远处转移率为90.8%，2年无进展生存率为74.7%，2年总体生存率为90.9%。贝伐单抗在PFS、OS上皆显示出一定优势。舒尼替尼（索坦）舒尼替尼是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制VEGFR1-3受体及其他血管生成受体。试验患者至少先使用过一种顺铂类药物治疗无效，且出现远端转移。试验的患者临床症状得到缓解，但由于13例受试者中9例出现严重的上消化道出血，2例出血或吐血，可能是肿瘤靠近主要血管或过高计量的放射治疗有关。索拉菲尼（多吉美）在一项I期临床试验中，受试患者服用索拉菲尼400mg，每天2次，患者主要是先前治疗复发或远处转移的头颈鳞状细胞癌或鼻咽癌患者，结果表明并没有在未分化肿瘤患者中出现部分缓解的情况。3PIK3CA/mTOR信号通路在目前的研究中，鼻咽癌患者在mTOR信号通路出现突变的概率还是很大的，因此雷帕霉素等成为鼻咽癌靶向治疗的方向。
在研究中发现依维莫司能协同作用于顺铂所致的抑制肿瘤生长作用，同时也能协同作用于顺铂耐受及顺铂敏感的鼻咽癌细胞株。因此联合运用依维莫司和顺铂可能是治疗鼻咽癌有效的方法。4其他方法Seliciclib
Seliciclib（Roscovitine ,CYC202）是一种有效的，选择性CDK抑制剂，作用于Cdc2，CDK2和CDK5时，无细胞试验中IC50分别为0.65 μM，0.7 μM和0.16 μM，对CDK4/6几乎没有作用。一项入组20名患者的临床实验中，患者每天服用400mg或800mg的 Seliciclib，每天两次，其中有7名患者在肿瘤大小上呈现25%的减少。该药目前仍处于临床阶段。
免疫治疗1靶向EB病毒的特异性多克隆CTL（细胞毒T细胞）EB病毒与鼻咽癌的发生发展密切相关，EB病毒协助鼻咽癌细胞逃脱机体免疫监视。目前使用针对EB病毒的特异性多克隆细胞毒T细胞治疗鼻咽癌，有多项II-III期临床试验进行。以诱发免疫反应或回输在体外被激活的细胞毒T细胞进行治疗，即过继性免疫治疗。美国研究者应用自体EB病毒特异性细胞毒T细胞治疗10例晚期鼻咽癌患者，耐受性都较好，提示这是一种可行、安全且行之有效的方法。2免疫检查点抑制剂：PD-1鼻咽癌细胞PD-L1表达与肿瘤进展、淋巴结转移相关，PD-1过表达则预示着患者预后较差，倾向于复发、总生存期缩短。
2015年欧洲肿瘤大会上一项研究表明，使用默克公司的PD-1药物派姆单抗，大余五分之一的鼻咽癌患者表现出客观响应，三分之二患者的靶病灶呈现一定程度的缩小，中位缓解时间为10.8个月，鼻咽癌患者对派姆单抗的客观响应率为22.2%，皆为部分响应。
在44名患者中选择出41名PD-L1表达阳性的患者，这41名患者中有15个患者病情稳定，疾病控制率为77.8%。这说明PD-1或PD-L1可能使得派姆单抗效果会更好一些。
百时美施贵宝的PD1药物纳武单抗也在进行鼻咽癌的相关研究。LAG3是另一个免疫检查点影响免疫逃逸，目前也有临床I试验评估LAG3抗体的安全性和有效性。癌度总结说鼻咽癌算是比较常见的一个癌种，不过目前通过我们文献查阅、梳理，没有发现特别好的治疗策略。一般在早期进行标准的放化疗，晚期则可以考虑在放化疗方案中增加靶向药物西妥昔单抗、贝伐单抗等。如果仍复发，且患者体征较好，则可以考虑使用免疫检查点药物PD1，另外我们看到免疫治疗领域里，有靶向EB病毒的免疫治疗临床研究，相信这些研究结果将会增加对鼻咽癌这种肿瘤的控制策略。
对于西妥昔单抗耐药的患者，是否有必要做二代基因检测，筛查出基因突变，看是否有跨适应症用药的可能性，癌度的建议条件准许的情况下可以尝试，但是不推荐，因为上面我们也看到了鼻咽癌的基因突变比较零散，也多数是没有靶向药物可获取的。
现在来看，路泥泞难走，确实不容易，但是相信明天，科学的力量会为我们凿开一条路出来。欢迎在文章下面留言提问，我们会及时奉上最专业的解答！参考文献：1、周龙清，喻国冻，临床医学研究与实践，2016年5月15日，第1卷9期。2、https://www.cancer.gov/types/head-and-neck/patient/nasopharyngeal-treatment3、Mu-Tai Liu，et al., World J Oncol. 2015;6(1):243-261.4、Lin DC，et al., Nat Genet. 2014 Aug;46(8):866-71.5、Jain A, et al., Chin Clin Oncol. 2016 Apr;5(2):22.
