这种体细胞基因突变竟会升高冠心病风险！
预测心脏病风险的因素，除了高胆固醇、高血压、糖尿病以外，是否还要加上CHIP相关基因突变？
编译丨糖医炮弹
来源丨医学观察
麻省理工学院-哈佛大学的博德研究所科学家们发现，在衰老过程中出现的一组血细胞基因突变可能是心血管疾病的一个新的重要危险因素。与遗传倾向和传统的生活方式危险因素（如吸烟、不健康饮食习惯）相反，这种新的突变是“体细胞突变”，随着年龄的增长而起源于骨髓中的干细胞。
预测心脏病风险的因素，除了高胆固醇、高血压、糖尿病以外，是否还要加上CHIP相关基因突变？（Credit : Susanna M. Hamilton, Broad Communications）
研究者表示，因为这些突变在老年人中相对较常见（大于70岁者超过10%具有至少一种此类突变），所以将来有可能对血细胞中的这些突变进行筛查，发现冠心病风险升高者，并通过生活方式改变或治疗性干预来降低这些人的风险，这可能具有重大的临床意义。
“还有更多的工作要做，但现在这些结果表明，血细胞中的癌前突变是心血管疾病的一种重要原因，将来可以在这些研究结果的基础上通过现在标准疗法或新的治疗策略来加以治疗。”这项最新研究的共同通讯作者、博德研究所成员、哈佛大学医学院教授、布列根和妇女医院血液科医生Benjamin Ebert表示。
这项发表于《新英格兰医学杂志》的研究也有助于更广泛地理解冠心病的发病机制，它支持炎症假说，即除胆固醇水平升高以外，炎症在冠心病中的重要作用，在衰老相关的其他疾病中可能也有作用。
“这项研究的一个重要发现是，体细胞突变实际上控制着一种常见疾病的风险，这一点我们以前没有在肿瘤以外的其他疾病中见到过。”第一作者、麻省总医院病理科医生、Ebert实验室研究人员Siddhartha Jaiswal说，“这就引出了一些关于其他衰老性疾病的有趣问题，即除了生活方式和遗传因素外，获得性突变也能调控疾病风险。”
Ebert和Jaiswal以前领导的研究发现，随着年龄的增长，一些体细胞突变的发生更加频繁，这些突变能够使血液干细胞具有一种选择性优势。他们称这种情况为“不确定潜能的克隆性造血”（clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP），并发现它使血液肿瘤发生的风险增加10倍以上，并增加了心肌梗死或脑卒中的死亡率。在这项最新研究中，研究人员分析了4项病例对照研究中8000多人的数据，发现一种CHIP相关突变使冠心病风险增加近一倍，这些突变对50岁前有过心肌梗死者具有更大风险。
虽然人类遗传学数据显示CHIP和冠心病之间有强相关性，但研究团队希望发现其生物学基础。科学家动脉粥样硬化易感的小鼠模型，发现骨髓细胞丢失CHIP突变基因之一Tet2，导致血管中粥样硬化斑块较大，这一证据表明这种突变可促进小鼠的动脉粥样硬化。
动脉粥样硬化被认为是一种慢性炎症性疾病，可能是由于血管壁中的过量胆固醇引起的。为了在细胞水平上研究这个问题，研究团队转向了巨噬细胞，巨噬细胞是一种免疫细胞，存在于动脉粥样斑块中，可以从CHIP干细胞中产生，并携带相同的突变。因为Tet2和其他CHIP相关突变被认为是“表观遗传调控因子”，可以改变其他基因的活动，所以研究团队分析了小鼠Tet2突变巨噬细胞中的基因表达水平。他们发现突变的细胞表现为“过度炎症”，促进动脉粥样硬化的炎症分子表达增加。具有Tet2突变的人，血液中这些炎症分子之一IL-8的水平也较高，这也支持了这一发现。
这项工作表明，CHIP与人类冠心病相关，CHIP相关基因Tet2突变导致小鼠动脉粥样硬化，这一过程的机制可能是炎症。需要更多的研究来证明CHIP中的其他基因突变是否也会导致炎症的增加。该团队还正在研究诸如降胆固醇治疗或抗炎药物等干预措施是否对具有CHIP者有益。
炎症还被认为调控除了心血管疾病以外的其他一些衰老性疾病，如自身免疫性疾病和神经退行性疾病。因为随着年龄的增长，CHIP的频率也随之增加，所以改变炎症过程的体细胞突变可能会影响一些衰老性疾病，但还需要更多的工作来检验这种可能性。
“将大规模疾病模型队列的基因分析与基因表达研究相结合，我们已经能够证实CHIP在心血管疾病中神奇作用的早期线索。”共同通讯作者、博德研究所心血管疾病项目主任、哈佛大学医学院医学副教授、麻省总医院基因组医学中心主任Sekar Kathiresan说，“除了遗传自父母的突变之外，这项研究发现了动脉粥样硬化的一种新的基因机制——血液干细胞在衰老过程中的突变。”
参考文献
Jaiswal S, et al. Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. New England Journal of Medicine. June 21, 2017.
