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上周，Emmaus 生命科学公司的Endari获得了FDA的上市批准，用于5岁以上镰状细胞疾病（SCD）患者的症状控制。Endari是一种口服使用的左旋谷氨酰胺，是首款可以用于儿童镰状细胞疾病（SCD）患者的药物。

早在2001年，Emmaus 生命科学公司用于镰状细胞病患者的左旋谷氨酰胺就获得了FDA的孤儿药资格认定。在这款孤儿药开发的早期，FDA的孤儿药产品开发办公室（OOPD）就给予了多种支持，旨在激励这款新药的开发。除了政策的支持之外，OOPD的资助计划还为这款孤儿药临床使用安全性及有效性的探索提供了资助。今年5月份，美国FDA肿瘤咨询委员会以10票支持3票反对的投票结果向FDA推荐了Endari的上市申请。考虑到Endari在临床试验中对于镰状细胞疾病（SCD）患者的积极改善性效果，这款新药的最终获批上市也就显得自然而然。

在Endari的Ⅲ期关键临床试验中，纳入到随机对照试验的患者为年龄为5岁至58岁的人群，这些患者在进入临床试验之前的12个月之内都承受了镰状细胞疾病引发的疼痛危象，治疗的考察评价时间为48周。试验结果显示，与安慰剂组患者相比，经左旋谷氨酰胺粉剂治疗的实验组患者住院次数、住院时间以及急性胸腔综合症（23.1% vs 8.6%）的发生均显著降低，后者是镰状细胞疾病患者的致命并发症。

作为全球最常见的单基因遗传病之一，镰状细胞疾病（SCD）患者β珠蛋白基因编码氨基酸的一个位点发生了突变，最终表达的HbA蛋白变成了有害的HbS蛋白，红细胞呈镰刀状，患者机体处于贫血状态。同时，死亡的镰状红细胞堵塞毛细血管，引发疼痛危象和器官衰竭。一直以来，重型患者需要依靠输血的方式维持生命。尽管患者可以从婴儿期开始就使用预防性抗生素、输血等方式增加体内未发生镰刀化红细胞群体的数量，但是器官损伤带来了诸如缺血性坏死、感染以及肾衰竭等一系列症状，由此导致的大部分患者死亡事件依然难以避免。

早期的研究发现，此类患者通过进行骨髓移植，术后配合大剂量的环磷酰胺治疗，可以实现部分成年镰状细胞病（SCD）患者的治愈。然而，与患者相匹配的供体选择以及移植后的排斥反应、感染等都是极大的挑战。囿于多种限制，这类疗法对于大部分镰状细胞病（SCD）患者而言是不可取的。类似的异体造血干细胞移植也存在着类似的问题。

随着基因疗法对于单基因遗传疾病研究的深入，致力于寻找镰状细胞疾病（SCD）基因治疗解决方案的尝试正代表着未来的方向。在这一领域，Bluebird Bio的LengiGlobin基因疗法是其中的典型，该疗法于2015年获得了FDA突破性疗法认证。LentiGlobin BB305基因疗法使用慢病毒作为载体，将抗镰状β-珠蛋白基因导入到预先从患者体内分离出的造血干细胞中，再将经体外扩增的这些造血干细胞输送回患者体内，重建患者合成正常血红蛋白的能力。

早期的临床试验结果显示，经LentiGlobin BB305治疗的部分重症患者可以在至少3个月内无需通过输血的方式维持生命。在近期公布的名为Northstar-2（HGB-207）的Ⅲ期临床试验数据中，首位患者经治疗1个月之后就可以停止输血，治疗后6个月的血红蛋白水平均处于正常状态。从现有的结果来看，Bluebird Bio Hbat87q的表达效果似乎足以抑制患者的溶血状况，接受治疗的患者能够保持浓度为11-12g/dL的相对稳定的血红蛋白浓度，同时患者在特异性生物标志物等其它指标方面均表现出了明显改善。

为了确认慢病毒是否会整合到原癌基因，研究人员对病毒的整合位点进行了监测，确认了对造血干细胞的多克隆反应。目前的结果显示，慢病毒与这种风险还没有关联。

未来，如果这类在研的基因疗法能够成为安全有效的治疗方式，那么其首要的优势便是能够从根本上解决单基因遗传疾病SCD患者的病痛，这是一次性的解决方案；另外，与骨髓移植或干细胞移植相比，这类疗法没有同种异体移植排斥反应的风险，还不需要寻找相匹配的供体。

乐观而言，基因疗法的成功将撑起这类单基因遗传疾病患者的未来。就当下而言，控制症状、延长寿命、提高患者生活质量是首要迫切的需求，Endari的获批上市正是解决当下这一需求的及时方案。

来源：CPhI制药在线