解码生命 守护健康

2月23日下午，基因编辑领域最有影响力的张锋团队的核心成员——丛乐博士来到了科学企业家的课堂，详细为企业家同学们讲解了“基因魔剪”CRISPR基因编辑技术如何诞生的精彩故事。CRISPR被誉为“本世纪最重大的生物技术发现”，它会彻底改变人类一些疾病的治疗和今后人类的长寿问题。

 

就在这堂基因大课即将结束时，有位同学这么评价道：“非常感谢丛乐老师带来这么棒的一堂课，作为职业投资人，每年看上千的商业计划，这是我最近5年来看到的一个最让人振奋人心的一个蓝图。”

 

我们摘选了丛乐博士在科学企业家课堂上讲授的重点之重点，又汇集了众多行业资讯，5分钟的时间带大家了解基因编辑——

 

1、基因编辑真的有那么厉害吗？

2、CRISPR技术到底是什么？比中国的四大发明还牛吗？

3、基因编辑未来会如何呢？投资前景怎样？

图为：丛乐博士在科学企业家的课堂上

 

关键词

基因编辑  丛乐   CRISPR

 

约5000字

推荐阅读时间：20分钟

 

 

先从《侏罗纪公园》说起，这部1993年的电影，讲述了狂妄自大的研究人员将恐龙与青蛙的DNA混合，将已经灭绝的爬行动物带到现实中。暴虐的霸王龙让人印象深刻，但是在这部电影中也输出了这样一个科学概念——原来生物学也可以是一个可编程的系统，生物的DNA可以被编辑，就像编写计算机代码一样。

 

图为：《侏罗纪公园》电影截图

 

人类基因组计划在 2003 年 4 月宣告完成，人类基因组测序代表着科学和医学的新起点，人类第一次有能力去阅读大自然为人类设计的完整基因蓝图。

 

图为：人类基因组计划

这几年基因测序产业也飞速地发展。测序技术的提升，带来测序成本的快速下降，其中2006年新一代测序技术的推出导致平均每兆数据量基因测序成本由2001年的5292美元下降到2015年的0.014美元。2013年，在国内的基因检测第三方实验室做一套全身的基因检测二代测序价格最低为8万元，在2014年，这一数字降至3-5万元，华大基因董事长汪建在接受媒体采访时表示，希望在3-5年之内把价格降到3000人民币以内。我国基因测序市场增速将达20%以上，为全球增速最快的地区之一。

但是在基因测序的爆发10年间，人们并没有解决几乎任何的疾病真正根治或者是彻底地解决它的治疗方法，真正的瓶颈在于无法进行基因的编辑或者说改造。

 

如果基因是一本书的话，基因测序是什么？

就是读这本书，读到一个错误又怎么样呢？还是错误，如果可以进行编辑的话，就可以修改这些错误。

只有当人们能够修改或者是写这本书的时候，才能真正理解这本书中所描述的内容。

 

 

基因编辑技术本身最重要的点就在于我们要精确地找到基因组中的错误，从而进行修复和修改。简单地说，就是需要一个基因组的搜索框或者是一个剪刀，可以精确地定位到基因组上的任何位置，像一把剪刀一样，精确地去修改基因组上的序列。

 

 

好莱坞红星安吉丽娜·朱莉(Angelina Jolie)之前自曝已经接受预防性的双侧乳房切除术，以降低罹癌风险。朱莉在给《纽约时报》的文章中写道，自己之所以做手术，是因为她有基因缺陷，罹患乳癌和卵巢癌风险较高。通过手术后，她患乳腺癌的几率从87％下降到5％以下。如果基因编辑技术较为成熟的话，那么就无须进行切除乳房手术，只要将她有缺陷的基因进行修复即可。

 

CRISPR介导的“基因组编辑”技术为在细胞中实现更多的遗传应用打开了一扇大门C，可促使科学家及医疗人员更好地了解人类疾病及其潜在疗法。CRISPR被称为本世纪最具创新力的创新技术。而你知道吗？大名鼎鼎的“基因魔剪” CRISPR技术其实最开始是用来生产酸奶的。

 

2013 年 1 月，美国麻省理工学院博士张锋作为通讯作者、博士丛乐作为第一作者在《Science》发表的论文介绍的就是——

如何将CRISPR基因编辑技术应用于动植物与人类的细胞之中，并和其他几个独立研究组先后完成了人体细胞内首次CRISPR系统基因编辑工作，充分表明了CRISPR技术有潜力修改哺乳动物的基因组，有助于改进人类疾病建模和对新治疗方法的探索。

 

图为：CRISPR的工作原理示意图

 

也就是说张锋和丛乐通过很多次试验，终于在金黄色葡萄球菌里找到了一个合适的CRISPR蛋白，并成功改造成了适合人体细胞环境的蛋白，设计出可以在人类细胞中工作的核酸，然后利用这个工具成功定位需要编辑的基因序列进行工作。

 

如果把人类的DNA比作是轨道，他们就找到了可以开上轨道并可以随时停车，还可以维修铁道的给力工具——CRISPR。

 

图为：小编个您打个比方
 

 

CRISPR在健康医疗和生命科学领域内已经有了很重要的影响。

 

从科研方面来看，CRISPR这项基础性技术已开始走向成熟。现在，很多公司和研究机构都可以直接使用CRISPR来进行基因修改，国内科学家和研究机构在这几年也取得了很多突出进展。

 

未来，CRISPR的发展有望实现“从1到10 ”或“从1到100”的跨越，即同时修改多个基因。此外同基因测序、基因表达的分析、疾病的模型、药物递送等技术相结合，也会充满乐观前景。

 

在实际应用方面大体可分为三块：

1、在医学上可用于基因治疗——救治人；

2、农业上可用于作物基因编辑——种出更好的植物；

3、工业上则可以用于优化药物的研发制造等——研发更好的药。

 

在不久的将来，CRISPR将会在各产业中大规模商用。2017年将会开始进行实质性的医学方面临床试验。

 

而在农业上的应用会更快，预计今年内美国就会有CRISPR改良的农产品上市。美国和日本相关机构目前的倾向是CRISPR改造的特定农产品不作为转基因食品进行监管。

 

 

丛乐老师快问快答

Q&A

基因魔剪CRISPR知多少？

 

 

CRISPR与转基因有什么区别？

举例来讲，袁隆平教授的杂交水稻不属于转基因，因为这个工作是把同一类作物的不同品种结合起来，使新品种具有人们所期待的一些特征和性状，过程中一般只涉及水稻。

 

图为：袁隆平教授研究杂交水稻

 

而作为转基因领域的知名企业，孟山都公司很多转基因产品的做法则是把基因在不同物种之间进行转移，把一个物种的基因片段引入到另一个物种中，以改变物种的特征和性状。

 

图为：孟山都公司遭到抵制

 

CRISPR技术能实现对基因的精确修改，使用得当就可以保证不跨越物种本身的界限。我们跳跃一点，以著名影星安吉丽娜·朱莉（Angelina Jolie）为例，如果可以利用CRISPR技术提前改造她的基因，那她患乳腺癌的几率可能会下降，同时也并没有改变她作为人类的属性。

 

CRISPR技术可能实现在不用经过几代作物杂交的情况下繁育出新的品种，而如果可以实现多个位点的同时改造，那很多复杂品种的培育就可能一步到位。

 

 

CRISPR技术有望获得诺贝尔奖吗？

诺贝尔奖的发放一般都会比较谨慎。原因在于他们希望能够看到这个研究在时间上的积累和沉淀，能够真正带来实际的社会价值。就比如屠呦呦女士的青蒿素，我是非常认可和尊敬的。因为青蒿素拯救了几百万人的生命。

图为：获得诺贝尔奖的屠呦呦女士和青蒿素

 

CRISPR如果真的能够得奖的话，需要证明它能够带来巨大社会价值，那么在5到10年之后可以看得更清晰一点。

 

基因编辑会造就完人吗？

现在CRISPR技术之所以产生这么大的争议主要原因就是很多人会认为引发伦理上、社会上的问题。一个问题就是设计婴儿，这可能会带来一个新的社会不平等。但目前想要到达那个技术的状态，还需要相当长的时间。

 

 

另外一个问题就是CRISPR可以进行物种改造。

 

比如：现在美国在做一些实验希望能够彻底灭绝能够传染疟疾的蚊子。在非洲每年因为疟疾会造成几百万人的死亡。通过CRISPR系统，不断消灭这个蚊子特定的基因之后，从而控制疟疾的传播。但其实要实现这个也是很困难的。

 

图为：全球疟疾分布图

 

下面的内容很重要，企业家们看过来

 

 

CRISPR-Cas9的技术日臻成熟，并成为生物和医疗领域最可能产生的颠覆性的研究工具。《连线》杂志称其“有可能用来建造一个无疾病、无饥饿、无污染的新世界”。

 

这项技术在2013年和2015年两次被《科学》杂志评为年度十大科技突破，三家生物技术公司迅速创立，2013年以来总计获得3.74亿美元的风险投资，其中不乏富达、盖茨基金、谷歌风投等著名投资机构。

 

 

去年 1 月，CRISPR 技术的发明者、麻省理工大学华裔教授张峰与詹妮弗·杜德纳、乔治·丘奇等行业领袖共同创建的 Editas Medicine IPO 吸引了超 9400 万美元投资，成为 CRISPR 基因编辑领域首家公开上市的公司。Editas成立于2013年11月，两位创始人均为CRISPR技术的最早发明人。本次上市之后，股票代码为：EDIT。

 

 

Editas计划募集1亿美元，其中1500-2000万美元用于先天性黑矇症LCA10项目（Leber congenital amaurosis，LCA；一种遗传性视力衰退疾病）的临床前和临床试验，2200万美元用于与著名生物制药公司Juno Therapeutics合作项目的癌症治疗临床前研究，以及平台发展及其他临床前研究项目。2013年11月，Editas获得了来自美国著名风头机构Flagship Ventures等的4300万美元A轮融资。2015年8月，Editas更是获得了来自比尔与梅琳达·盖茨基金会和谷歌风头等重磅投资者的1.2亿美元B轮融资，两轮融资额达到1.63亿美元。

 

我国基因编辑研究处于世界领先，我国一直很重视发展基因技术。2015年3月，首次精准医学战略专家会议决定在20130年前在精准医疗领域投入600亿元，2016年3月精准医学入选“十三五”百大项目，上升为国家战略也为我国基因编辑技术的发展带来了强有力的催化作用。我国在CRISPR技术方面的研究也属于国际领先，发表论文数仅次于美国，位居世界第二。

 

据Kalorama Information估计，2016年，基因编辑工具、试剂、服务、模型和其他相关供应市场规模达到6.08亿美元。与2014年相比，市场规模增加2倍不止。依势发展，2025年基因编辑及其相关供应市场规模有望突破50亿美元。从当前商业化应用的情况来看，基因编辑技术主要用于科研和制药两大领域，上游的终端用户包括生物技术和制药公司、学术研究机构以及CRO等。产业链下游的应用尚处于临床试验或临床前研发阶段，产值规模受到多种因素的限制。

 

 

目前，我国相关企业主要集中在试剂盒开发和CRO形式的技术服务商，关于基因治疗的临床前探索也正初步展开。

 

此外，我国目前已出台多项基因组技术纲要和立法文件，如下图所示：

 

 

《“十三五”生物产业发展规划》中多次提到精准医疗，并首次提出加快发展精准医学新模式，利好技术实力强、运作规范的精准医疗龙头将迎来发展的有利时机。精准医疗在恶性肿瘤等重大疾病治疗领域的应用需求将在中国拥有庞大的市场需求。

 

据预测，2018年全球基因测序市场规模将达117亿美元，未来四年年复合增速将达21%。全球精准医疗市场从2005年的187亿美元增长到2015年的585亿美元，年复合增速12%，预计2015-2020年全球精准医疗市场规模增速达15%，为医药行业增速的3-4倍，2020年全球精准医疗市场规模将达1023亿美元。

市场很大，而你在什么位置？

 

科学企业家

在整个技术爆发的前沿，清华五道口金融学院特别打造科学企业家计划，帮助企业家们更好的把握未来发展的趋势。

 

 

人物介绍

 

张锋

美国麻省理工学院的博士，是当今最为关注的华人生物学家之一。这位年轻有为的科学家最著名的工作是基因编辑技术CRISPR-Cas9的发展和应用。率先获得了美国专利，并被视为诺贝尔奖的热门人选之一。

 

2014年，张锋被《自然》杂志评选为2013年年度十大科学人物之一，2015年获得“年度波士顿人”提名。

 

2016年9月，张锋获得2016年引文桂冠奖。2017年1月成为美国麻省理工学院(MIT)理学院(School of Science)的终身教授，成为麻省理工史上最年轻华人终身教授。

 

 

丛乐

丛乐，先后就读于清华大学电子系和生物系，后赴哈佛大学完成生物医学博士学位。曾作为饶子和院士实验室成员参与对SARS非典型肺炎相关病毒的结构生物学研究。

 

赴美后，先在哈佛医学院George Church教授实验室开展基因测序及工程研究，之后作为麻省理工学院张锋教授实验室创始成员实现了基于CRISPR-Cas9系统的基因编辑技术，是CRISPR 系列专利共同发明人，并开发了其在基因治疗，心脑血管疾病，及癌症中的应用。博士后期间在博德研究所Aviv Regev 教授研究组专注于单细胞基因测序技术及其医学应用的研究，并将单细胞基因组学与CRISPR基因编辑技术结合，开发癌症免疫疗法和免疫相关疾病的诊断与治疗手段。

 

入选第十二届千人计划青年项目，目前拟聘为清华大学特聘教授／特别研究员。

 

丛乐博士研究成果已申请超过20项美国、欧盟及中国专利，其中9项专利已批准授权。曾获教育部国家奖学金，清华大学特等奖学金，国家留学基金委优秀自费留学生奖学金“特别优秀奖”，美国霍华德休斯基金会(HHMI)首届国际研究奖学金， 癌症研究协会的艾芬顿博士后研究基金，哈佛大学医学院华人杰出研究奖，和美国细胞与基因治疗学会的奖励，并在冷泉港实验室、 Gordon研究会议（GRC）、日本RNAi协会年会、欧洲人类遗传学年会等国际会议做专题报告。

 

 

来源：清华五道口高管教育