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癌症的靶向治疗与基因的突变密切相关，寻找到肝癌患者的突变基因是靶向治疗的重要前提。目前很多研究着眼于通过对大数据分析研究肝癌患者基因突变的同质性，寻找常见的突变基因与驱动基因，如肝细胞癌最为常见的突变基因包括TERT、TP53、CTNNB1等17个；肝内胆管细胞癌相关的突变基因25个，可能的驱动基因8个，其中血清学HBsAg阴性的肝内胆管细胞癌最主要的突变基因为KRAS基因，乙型肝炎相关的肝内胆管细胞癌主要的突变基因为TP53。值得注意的是，癌症具有广泛的异质性，肝癌的基因突变更为复杂，每一个患者均可能存在广泛的、不同类型的基因变异，有患者甚至有20多个基因的突变；而且在肝癌发展过程中可能会产生更多的新突变。由此可见，即使是同一克隆起源的肿瘤，也完全可能在肿瘤进化的过程中发生新的突变，且每一个患者的肝癌基因突变可能完全不同于其他患者，因此建立及时识别肝癌发展进程中突变基因的检测模式誓在必行。

随着新一代测序技术的应用以及其他相关技术方法的进步，从低温保存的肿瘤组织标本进行基因组研究、病理蜡块标本中寻找突变基因、以及从体液特别是血液中发现循环肿瘤DNA（ctDNA）已成为现实，并开始由实验室向临床过渡。基因检测机构方兴未艾，但目前的测序技术尚不够简便、快速、高效，特别是在检测水平标准化、规范化方面依然不能令人满意。实际应用中，同一肝癌患者的同一标本检测结果不尽相同，抑或是不同机构的检测结果差异明显，严重影响临床诊断的准确性。因此如何确立测序技术的标准化、规范化，实现测序结果的真实性，是目前面临的严峻挑战。

目前大量的Ⅲ期临床试验大多采用随机双盲对照试验，其最基本的要求就是试验组与对照组基本数据的匹配，但目前为止，绝大多数临床药物试验并未关注两组肿瘤基因突变是否匹配。此外，如果某些药物仅针对突变概率低的肿瘤，便有可能因两组病例样本量过大而被掩盖。例如虽然依维莫司治疗肝癌的临床试验失败，但有研究认为该药对存在mTOR突变的肝癌可能有效，依然可以作为一种治疗选择。实际上，大规模测序用于基因组学配对的临床试验已成为可能，个体化测序寻找突变基因，选择针对性药物已开始应用于临床。虽然有研究显示仅有6.4%的患者符合条件进入配对研究，但有学者认为这可能是研究方法固有的缺陷使然，而最近的研究显示约25%的患者可进入配对研究，因此提高相关认知，改善临床药物试验方法的前景令人期待。

目前，市场上已有40多种针对分子标志物的靶向药物，但依然无法满足临床需求，而肝癌的靶向药物研发更是进展缓慢，多数患者在找到突变基因后却没有针对性药物用以治疗。对肝细胞癌最为多见的P53基因突变以及对肝内胆管细胞癌最主要的KRAS基因突变，现均无针对性药物，虽有研发，但距临床应用还有很长的路要走；肝癌中少见的突变基因，如笔者曾遇到的BAP1基因突变——肿瘤易患综合征相关基因，则更无针对性药物。此外，对单个患者而言，存在难以确定驱动基因、无针对多个突变通路的药物，以及靶向药物耐药事件等重要难题。在未来，随着靶向药物的增多，如何选择单独或联合应用，以及如何联合免疫靶向治疗药物（如PD-1单抗），都需要进行更为广泛深入的研究探索。

基于基因突变的靶向治疗面对的挑战众多，但随着对肝癌发病机制认识水平的提高，测序技术的进步与应用，药物研发的增多与临床试验水平的提高，相信肝癌的靶向治疗将会有更加光明的未来。